الدور البيولوجي
كما يوحي المصطلح نفسه ، endothelin هي عائلة من الببتيدات تفرزها الخلايا البطانية. عملهم هو مضيق للأوعية و hypertensive بشكل ملحوظ.
فسيولوجيا ال Endothelium
عموما ، الخلايا البطانية تشكل بطانة الأوعية الدموية الأعمق ، وبالتالي تمثل عنصر الاتصال بين الدم والجدار الشرياني. هذه الواجهة ، التي كانت تعتبر مجرد غطاء ، توصف حاليا بأنها جهاز حقيقي وديناميكي ومعقد. من بين أفضل المواد المعروفة التي يفرزها حوالي 3 كجم من البطانة الموجودة في كائن حي متوسط ، نتذكر:
- أكسيد النيتريك: الغاز الذي يتم إطلاقه بسرعة استجابة لمحفزات توسع الأوعية المختلفة ومن ثم يعطل في غضون ثوان قليلة ، ينفذ عمل توسيع الأوعية ، ثم يخفض ضغط الدم ويمنع إنتاج ET-1
- Endothelin (ET-1): الببتيد مع عمل مضيق للأوعية ، وبالتالي ارتفاع ضغط الدم ، والذي يرتفع ببطء ويستمر من دقائق إلى ساعات. ويبدو أيضا أن تركيبته تزيد من أكسيد النيتريك ، الذي يقلل بدوره من تضيق الأوعية الناجم عن endothelin مع تأثير موازنة
- Prostacyclines (PGI2): تمنع تراكم الصفائح الدموية وتكون بمثابة موسعات للأوعية
عادة ما يكون هناك توازن بين عوامل تضيق الأوعية وعوامل توسع الأوعية ، ولكن عندما يتم توليف البوتان في كميات مفرطة ، فإنه يساهم في بداية ارتفاع ضغط الدم وأمراض القلب.
حاليا ثلاثة أنواع من الإسهال endothelin معروفة:
Endothelin-1 (ET-1) هو الببتيد من 21 من الأحماض الأمينية: هو الوحيد أو على أية حال الشكل الإسوي الرئيسي الناتج عن البطانة ، المعزول لأول مرة بواسطة ياناجيساوا في عام 1988 ؛ كما يتم توليفها إلى حد أقل عن طريق العضلات الملساء والأمعاء والغدد الكظرية ، وبكميات جيدة أيضًا عن طريق الكلى والدماغ.
من ناحية أخرى ، فإن البتيتيدات ET-2 و ET-3 هي عبارة عن ببتيدات ، تتكون دائمًا من 21 حمضًا أمينيًا ، يتم توليفها في مواقع الجسم الأخرى: حيث يتم توزيع ET-2 على نطاق واسع جدًا وبشكلٍ كبير في الكلى والأمعاء. تتركز ET-3 في الدماغ والرئتين والأمعاء والغدد الكظرية
إن تركيب ET-1 ، الموضح بشكل تخطيطي في الشكل ، معقد للغاية: فهو يبدأ من جزيء سلائف كبير ، وهو preproendothelin ، والذي يخضع بعد ذلك لسلسلة من التدخلات الأنزيمية التي تقللها أولاً إلى "endothelin كبير" (ET) ومن ثم - من خلال عمل إنزيم تحويل endothelin (ECE-1 أو Endothelin converting enzyme ) - إلى Endothelin 1 (ET-1).
يتم تحفيز تخليق endothelin-1 بالعديد من العوامل مع إجراء مضيق للأوعية ، يتم إطلاقه أثناء الصدمات أو الحالات الالتهابية
ثرومبين ، أنجيوتنسين الثاني ، الكاتيكولامينات ، فاسوبريسين ، براديكينين ، نقص الأكسجة ، السيتوكينات المؤيدة للالتهابات (انترلوكين -1 ، ورم نخر ، عامل ، ألفا)
في حين يتم منعه من قبل:
أكسيد النيتريك ، الببتيدات الناتريوتريك ، الهيبارين ، PGE2 ، PGI2 ، الإجهاد عالي التدفق
وظائف
بالإضافة إلى خصائص الأوعية القهرية القوية الموجهة بشكل رئيسي إلى الأوعية التاجية ، والكُلية والدماغية التي تزيد شدتها 10 مرات عن تلك الموجودة في الأنجيوتنسين - يكون لل Endothelin 1 أيضًا إجراء:
- مؤثر في التقلص العضلي الإيجابي على القلب (يزيد من قوة الانكماش)
- من التحفيز على تكاثر الخلايا ، مع تأثير التجميدي على خلايا العضلات الملساء الوعائية
- المغير لأنشطة النظام الودي ونظام رينين أنجيوتنسين
المعنى السريري
في ظل الظروف الفسيولوجية ، يكون تركيز الدم في ET-1 منخفضًا إلى حد ما ، وعلى أي حال أقل من ذلك القادر على ممارسة عمل مضيق للأوعية. يلعب Endothelin دورًا رئيسيًا في الحفاظ على النغمة القاعدية الوعائية ، ويعمل بتآزر مع عوامل أخرى.
بالإضافة إلى زيادة ضغط الدم ، يلعب دواء entotelin-1 دورًا مهمًا في الالتهاب وفي تصلب الشرايين. في الواقع ، تحدث زيادة كبيرة في البلازما في مستويات endothelin في الحالات القلبية الدورة الدموية الشديدة ، مثل الصدمة القلبية ، واحتشاء عضلة القلب الحاد ، والجراحة الكبرى وزرع الكبد.
- تركيز البلازما ET هو الأعلى في المراحل المبكرة من احتشاء عضلة القلب الحاد ويقل تدريجيا في الساعات التالية
- في حالة احتشاء عضلة القلب الحاد معقدة ، تبقى قيم endothelin عالية حتى لعدة أيام.
بصفتها علامة مختبرية ، تبدو مستويات endothelin-1 متناسبة عكسيا مع وقت بقاء المريض (كلما كانت حالة المريض أكثر ثباتا وعالية):
مستويات Endothelin-1 مرتفعة أيضًا في وجود:
- ارتفاع ضغط الدم الرئوي
- فشل القلب
- الفشل الكلوي
- نقص التروية الكلوي
- تليف الكبد والاستسقاء
بينما في وجود ارتفاع ضغط الدم الشرياني ، يبدو أن البيانات التجريبية غير متنافرة إلى حد ما ، بحيث بشكل عام يمكن أن تتداخل مستويات endothelin مع تلك الموجودة في المرضى normotensive. بشكل عام ، ومع ذلك ، فإن مستويات ET-1 هي أعلى في ارتفاع ضغط الدم مع مرض متقدم ، ربما بسبب مضاعفات الأوعية الدموية المتعلقة بارتفاع ضغط الدم.
مستقبلات Endothelin
لتنفيذ عملهم ، يتفاعل endothelin مع نوعين فرعين مختلفين على الأقل:
- ET-A:
- تأثير فرط الحساسية → تضيق الأوعية وزيادة قوة الانكماش للقلب وتركيز الألدوستيرون في الدم ، مما يؤدي إلى احتباس الصوديوم
- ألفة عالية لـ ET-1 وبدرجة أقل لـ ET-2
- أعرب في المقام الأول في العضلات الملساء الوعائية
- ET-B:
- التأثير التنفسي: تحفيز هذه المستقبلات - الثانوية إلى الزيادة في إنتاج أكسيد النيتريك - يحفز توسع الأوعية بهدف تعديل (التخميد) تأثيرات تضيق الأوعية وتأثير الإنسولين في endothelin
- ألفة متساوية للايسوفيسات الثلاثة
- أعرب بشكل رئيسي في الخلايا العضلية البطانية والملساء
كما تم اقتراح وجود نوع ثالث من المستقبلات
- ET-C:
- تأثير تكاثري
- الانجذاب العالي ل ET-3
- أعرب بشكل رئيسي على مستوى الجهاز العصبي
Endothelin وأدوية antihypertensive
وقد أوضحت ، على الأقل من الناحية العامة ، الدور البيولوجي للبطانة endothelin ، فقد ركزت جهود الباحثين على توليف الأدوية القادرة على منع الارتباط بمستقبل ET-A ، أو لتقليل تركيبه عن طريق عرقلة نشاط إنزيم ECE. 1 ( Endothelin converting enzyme ) ؛ في كلتا الحالتين ، كان الغرض من الدواء إلغاء تأثير مضيق للأوعية ، وبالتالي ارتفاع ضغط الدم ، من endothelin ، وبالتالي الحصول على أدوية مفيدة جدا في علاج ارتفاع ضغط الدم والوقاية من مضاعفاته ، وخاصة على مستوى الكلى.
والمخدر الذي تم إدخاله مؤخرًا هو البوسنتان ، وهو مضاد للـ ETA و ETB المضاد لمستقبلات مزدوجة ، تم أخذه عن طريق الفم واستخدامه في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي. عقاقير أخرى ، مثل ambrisentan و sitaxentan ، تتصرف كمضادات انتقائية لمستقبل ETa.
