المخدرات

المهدئات المنومة: أدوية النوم

أدوية للنوم

الأدوية المهدئة المنومة - التي يشار إليها عادة باسم " أدوية النوم " - تستخدم لعلاج الأرق. في الواقع ، هذه الأدوية قادرة على تعزيز وتسهيل بداية النوم وصيانته.

بشكل عام ، تعتمد التأثيرات العلاجية للمهدئات المنومة على الجرعة ، بمعنى أنها تعتمد على كمية الدواء الذي يتم تعاطيه.

عند الجرعات المنخفضة ، تؤدي المهدئات المنومة إلى التخدير ، عند تناول جرعات أعلى تسبب التنويم المغناطيسي (أي النوم) و- زيادة الجرعة بشكل أكبر - يمكن استخدامها في التخدير الجراحي.

في كثير من الأحيان ، ترتبط المهدئات المنومة بأدوية مزيل القلق. ومع ذلك ، فليس من الصواب عمل مثل هذا الارتباط. في الواقع ، العديد من المهدئات المنومة لها أيضًا نشاط مزيل للقلق ، ولكن ليس كل مزيلات القلق تحرض على التخدير.

الأدوية المهدئة المنومة كانت - ولا تزال - مدروسة على نطاق واسع ، حيث أننا نبحث باستمرار عن تأثيرات جانبية أكثر أمانًا وفعالية وأقل.

يجب أن يمتلك العقار المنوم المثالي بعض الخصائص. هذه الخصائص هي:

  • مؤشر علاجي جيد
  • سرعة الامتصاص
  • سرعة في تحريض النوم.
  • تحريض النوم بشكل نوعي وكمي مماثل للفسيولوجي.
  • غياب الآثار المتبقية على الصحوة.
  • غياب المستقلبات النشطة المشتقة من أيض الدواء الذي يمكن أن يسبب تأثيرات متبقية ؛
  • غياب الأرق المرتد أو ارتداد الأرق ، أي عندما يتم وقف العلاج مع المخدرات ، لا ينبغي أن يحدث ظهور متفاقم للأرق (ارتداد أو ارتداد الأرق). يتجلى هذا التأثير في المقام الأول عند انقطاع العلاج فجأة ، لذلك يوصى دائمًا بالوقف التدريجي للعلاج ؛
  • غياب الاعتماد الجسدي والنفسي ؛
  • غياب الإدمان
  • لا يوجد تفاعل مع الإيثانول. في الواقع ، يتم زيادة الآثار المسكنة للعديد من المنومات بشكل كبير عن طريق تناول الكحول المعاصر. يمكن أن تتسبب هذه العلاقة - بالتالي - في تفاقم الآثار الضارة الناجمة عن الأدوية نفسها ؛
  • غياب اكتئاب الجهاز التنفسي
  • غياب التأثيرات على الذاكرة.

في الواقع ، لا يزال المنوم المثالي غير موجود ، على الرغم من أن الأبحاث قد خطت خطوات واسعة في هذا المجال.

على أي حال ، لفهم كيفية تطور البحث عن المثالية المنومة بمرور الوقت ، من المفيد معرفة النوم والعوامل التي تؤثر فيه.

مراحل النوم

في البداية ، كان يعتقد أن النوم كان مجرد عملية سلبية.

مع اكتشاف تخطيط كهربية القلب (ECG) في أواخر 1920s ، كان من الممكن دراسة نشاط الدماغ الكهربائي أثناء النوم. وهكذا تم اكتشاف أن النوم لم يكن بأي حال من الأحوال عملية سلبية ، ولكن تم تشكيله عن طريق تناوب حالة سلبية ووضعية تتميز بنشاط دماغي ضعيف.

بعد العديد من الدراسات التي أجريت ، توصلنا إلى تعريف ثلاث حالات محددة بشكل جيد:

  • دولة الاستيقاظ
  • النوم البطيء (النوم مع حركات العين غير السريعة ، والمعروفة أيضًا باسم NREM أو مرحلة نوم غير حركة العين السريعة) ؛
  • النوم المتناقض (النوم مع حركات العين السريعة ، والمعروفة أيضا باسم مرحلة النوم REM ).

تنقسم مرحلة نوم حركة العين غير السريعة إلى أربع مراحل:

  • المراحل 1 و 2 ، تتميز بنوم خفيف ؛
  • الملاعب 3 و 4 ، تتميز بنوم عميق.

ومن ناحية أخرى ، فإن مرحلة حركة العين السريعة هي المرحلة التي يتم فيها حفظها وترتيبها وتعلمها.

في البالغين العاديين ، يبدأ النوم مع مرحلة NREM. هذه المرحلة لديها متوسط ​​مدة من حوالي 70-90 دقيقة. بعد هذا الوقت ، تبدأ مرحلة REM بمدة تقريبية 15-20 دقيقة. في نهاية مرحلة حركة العين السريعة ، تنتهي دورة النوم الأولى ، والتي تستمر من 90 إلى 120 دقيقة. ثم هناك دورات أخرى تزيد تدريجياً مرحلة حركة العين السريعة مما يضر بالحركة غير الجراحية (NREM) وهكذا حتى الاستيقاظ.

تؤدي أي حالة أو عامل يؤدي إلى تغيرات في دورة النوم العادية هذه إلى حدوث ظواهر تعويضية من نوم حركة العين السريعة أو نوم حركة العين غير السريعة في الليالي التالية.

هناك العديد من العوامل التي يمكن أن تؤثر على النوم ، والتي تعمل في مناطق مختلفة من الدماغ ، على الرغم من - حتى اليوم - دور كل من مناطق الدماغ المشاركة في النوم ليس واضحا تماما.

إن فهم كيف تؤثر بعض العوامل على النوم ليس مفيدًا فقط لفهم آلية عمل المنومات ، بل يوضح أيضًا سبب وجود عقاقير - ليس لها علاقة بالمناويم - مع نشاط مهدئ. وتشمل هذه الأدوية مضادات الذهان ، مضادات الاكتئاب ، مضادات الذهان ومضادات الهيستامين.

أنواع الأرق

الأرق هو اضطراب في النوم يؤثر على كل من الرجال والنساء. ومع ذلك ، لديها معدل أعلى للاصابة في النساء.

يمكن تعريف الأرق بأنه الأرق الأولي (عندما يكون السبب غير معروف) أو الأرق الثانوي (عندما يكون ذلك بسبب أسباب أخرى ، بما في ذلك الإجهاد ، واستخدام المخدرات ، والاضطرابات النفسية أو غيرها من الأمراض). والأكثر شيوعا هو الأرق الثانوي.

يمكن تصنيف الأرق تبعاً لمدته:

  • الأرق العابر ، عندما يستمر لمدة أقل من ثلاثة أيام ؛
  • الأرق على المدى القصير ، والذي تتراوح مدته بين ثلاثة أيام وثلاثة أسابيع ؛
  • الأرق على المدى الطويل ، والتي تتجاوز مدتها ثلاثة أسابيع.

لذلك ، لإجراء تشخيص صحيح للأرق ، من الضروري تقييم "فترة النوم" وعدد الليالي التي يحدث فيها الأرق نفسه.

العوامل التي تؤثر على النوم

من بين العوامل الداخلية المختلفة التي تؤثر على النوم نجد الناقلات العصبية والمغير العصبي الهورموني .

فيما يلي أدناه توضيح لفترة وجيزة من الدعامات الرئيسية لهاتين الفئتين من المواد الذاتية التي تنظم حالات النوم والاستيقاظ.

الكاتيكولامينات

وقد تم الافتراض بأن الكاتيكولامينات - ولا سيما النورإineينفرين والدوبامين - تشارك في حالة اليقظة ونوم الريم.

في هذا الصدد ، أجريت العديد من الدراسات التي سلطت الضوء على آليات مثيرة للاهتمام ، على الرغم من أنه لم يتضح بعد كيف تؤثر الكاتيكولامين على النوم. على أي حال ، أثبتت نتائج هذه الدراسات ما يلي:

  • بعض منبهات مستقبلات ألفا 1 للنورأدرينالين تقلل من نوم الريم ، في حين أن مضادات هذا المستقبل تزيده ؛
  • Clonidine (دواء يستخدم لعلاج ارتفاع ضغط الدم) ، وهو منبهات مستقبلات ألفا 2 للنورادرينالين ، يشارك في تحريض النوم ، ولكنه قادر على تثبيط مراحل نوم حركة العين غير الطبيعية 3 و 4 ؛
  • يبدو أن حالة اليقظة يتم الحفاظ عليها من خلال تفعيل مستقبلات الدوبامين D2 ، في حين أن انخفاض النشاط على هذه المستقبلات يشجع على بداية النوم.
  • وتشترك مستقبلات الدوبامين D1 في تنظيم نوم حركة العين السريعة ، ولكنها لا تؤثر على بدايتها وصيانتها.

السيروتونين

في البداية ، كان يعتقد أن السيروتونين (5-HT) عزز النوم ومنع الصحوة. في الواقع ، أظهرت بعض الدراسات أن هذا ليس هو الحال. في الواقع ، فإن 5-HT1 ، 5-HT2 و 5-HT3 منبهات مستقبلات السيروتونين تزيد من حالة اليقظة وتثبط النوم. في المقابل ، يفضل الخصوم من مستقبلات 5-HT2 زيادة في نوم حركة العين غير السريعة وانخفاض في نوم حركة العين السريعة.

بالإضافة إلى ذلك ، فقد تم اقتراح نظرية أن المستقبلات 5-HT1A ومستقبلات 5-HT2 تؤثر على النوم لأنها تشجع على إطلاق بعض المعالجات من قبل المهاد (hypothalamus).

الهستامين

يبدو أيضا أن الهيستامين (H) متورط في حالة اليقظة ونوم حركة العين السريعة.

على وجه الخصوص ، ناهضات مستقبلات الهيستامين H1 ومضادات مستقبلات H3 تزيد من حالة اليقظة. على العكس من ذلك ، يقلل الخصوم من مستقبلات H1 ومنبهات مستقبل H3 من اليقظة.

كما يبدو أن مستقبلات H2 تشارك في تنظيم النوم.

أستيل

ويشارك النظام الكوليني في حالة اليقظة وفي تحريض نوم الريم.

وقد أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات أن المنشطات الكولينية ومثبطات الأستيل كولين (وهو إنزيم مسؤول عن عملية التمثيل الغذائي للأستيل كولين) قادرة على إحداث نوم الريم (REM) ، والتي تمر أولاً من أجل نوم حركة العين غير السريعة.

من ناحية أخرى ، يعيق إعطاء مضادات الكوليني الانتقال من نوم حركة العين غير السريعة إلى نوم الريم.

الأدينوزين

وقد أظهرت بعض الدراسات أن الأدينوزين قادر على التصرف كمُرسل عصبي في دورة النوم والاستيقاظ في الثدييات. في الواقع ، يؤدي تحفيز مستقبلات الأدينوزين A1 إلى إحداث تأثير منوم مع زيادة في نوم حركة العين غير السريعة ونوم حركة العين السريعة.

ودعماً لهذه النظرية ، فإن حقيقة أن ميثيل زانتين (مثل الكافيين والثيوفيلين) قادرة على حجب المستقبلات للأدينوسين مركزياً ، مما يعوق بداية النوم ويزيد من حالة اليقظة.

حمض أمينيوبتيريك (GABA)

حمض am-aminobutyric هو الناقل العصبي الرئيسي المثبط في الدماغ. تقوم GABA بأداء وظائفها الحيوية من خلال ربطها بمستقبلاتها المحددة GABA-A و GABA-B و GABA-C.

تقريبا جميع الأدوية المهدئة المنومة المستخدمة حاليا هي منبهات مستقبلات GABA-A و - على هذا النحو - تقوم بتنشيط المستقبل عن طريق الترويج لسلسلة الإشارات المثبطة التي يسببها GABA نفسها.

هرمون النمو والبرولاكتين

يبدو هرمون النمو (GH) والبرولاكتين (PRL) أكثر الهرمونات المعنية في تنظيم النوم.

في الأفراد البالغين العاديين يتم الاحتفاظ مستوى GH منخفضة. ومع ذلك ، في مرحلة النوم NREM هناك زيادة في إفراز هذا الهرمون. يبدو أن هناك علاقة بين كمية GH المفرزة ومدة نوم حركة العين غير السريعة.

هذه النظرية يجد الدعم في بعض الدراسات التي أجريت على المسنين في صحة جيدة. في هؤلاء الأفراد ، في الواقع ، لوحظ انخفاض في إفراز هرمون النمو GH مع انخفاض في نوم حركة العين غير السريعة. يمكن لهذه الحقيقة أيضا أن تفسر انخفاض النوم الذي يلاحظ في كثير من الأحيان في كبار السن.

أما البرولاكتين ، فيبدو أن بداية النوم تحفز إفرازه. في الواقع ، يبدو أن هناك علاقة متبادلة بين إفراز PRL وبداية نوم حركة العين السريعة أو ظهور نوبات من اليقظة الليلية.

الميلاتونين

يؤثر الميلاتونين على الإيقاع اليومي ودورة النوم. يتم توليفها من قبل الغدة الصنوبرية (أو epiphysis) ويفرز أثناء النوم. تركيز البلازما الطبيعي من الميلاتونين أثناء النوم هو 100-200 جزء من الغرام / مل.

ومن المعروف أن ثلاثة أنواع من مستقبلات الميلاتونين ، MT1 ، MT2 و MT3.

ويشترك مستقبل MT1 في تحريض النوم ، في حين يبدو أن مستقبل MT2 متضمن في تنظيم الإيقاع اليومي.

تصنيفات المهدئات المنومة

هناك أنواع مختلفة من الأدوية التي لديها نشاط منوم. أدناه هي الفئات الرئيسية من المهدئات المنومة المستخدمة لعلاج الأرق.

الباربيتورات

الباربيتورات هو النوع الأول من الأدوية المهدئة المنومة التي تم استخدامها.

وتمارس الباربيتورات عملًا محبطًا على مستوى النخاع الشوكي وتقلل من نشاط الخلايا العصبية ونشاط العضلات الملساء والعضلات الهيكلية وعضلة القلب.

الآثار الناجمة عن الباربيتورات تعتمد على الجرعة. في الواقع ، اعتمادا على نوع وكمية وطريقة الإدارة المختارة ، يمكن استخدام الباربيتورات كأدوية مهدئة المنومة ، كما مضادات الاختلاج أو التخدير.

Barbiturates أداء عملها عن طريق زيادة نقل GABA. على وجه الخصوص ، يرتبط الباربيتورات بالموقع الخاص بـالبيكروتوسين الموجود على مستقبل GABA-A.

Picrotossin هو phytotoxin المستخرج من مصنع التسلق Anamirta cocculus.

هذا السم له خصائص متشنجة ويمارس حركة مثيرة في مركز التنفس والمركز الحركي للدماغ. واحدة من الاستخدامات العلاجية للبيكروتوسين هي على وجه التحديد علاج التسمم الحاد للباربيتورات.

ومع ذلك ، نادرا ما تستخدم الباربيتورات كمسكنات منومة بسبب مؤشرها العلاجي الضيق وبسبب الاكتئاب المفرط الذي تمارسه على الجهاز العصبي المركزي. بالإضافة إلى ذلك ، فإن هذه الأدوية تغير من نقل السكريات وهي محرضات قوية لإنزيمات الكبد وهذا يجعلها سبباً للتفاعلات الدوائية المحتملة مع الأدوية الأخرى. في الختام ، الباربيتورات تحفز التبعية البدنية والنفسية ، والتسامح.

للأسباب المذكورة أعلاه ، يتم استخدام البسيتورات على نطاق واسع كالمخدرات ومضادات الصرع (مثل ، على سبيل المثال ، الفينوباربيتال الذي يستخدم كمضاد للاختلاج).

البنزوديازيبينات

البنزوديازيبينات هي أدوية ذات منومة ، مهدئة ، مزيل للقلق ، مضاد للاختلاج ، خصائص ارتخاء العضلات و مخدر.

البنزوديازيبينات - مثل الباربيتورات - تعمل أيضا عن طريق زيادة انتقال GABAergic. على مستقبل GABA-A يوجد موقع ربط محدد للبنزوديازيبينات (BZR) التي يرتبط بها. بمجرد إنشاء الربط ، يتم تنشيط المستقبل وهناك زيادة في الإشارات المثبطة الناجمة عن GABA نفسها.

يزيد البنزوديازيبينات من النوم الكلي والمراحل 3 و 4 من نوم حركة العين غير السريعة. ومع ذلك ، هناك قمع طفيف على مرحلة REM.

يمكن تصنيف البنزوديازيبينات وفقًا لنصف عمر البلازما:

  • فترة نصف قصيرة أو قصيرة جدا (2-6 ساعات) ، وتشمل هذه الفئة تريازولام وميدازولام.
  • متوسط ​​عمر النصف (6-24 ساعة) ، وتشمل هذه الفئة oxazepam ، لورازيبام ، lormetazepam ، alprazolam و temazepam.
  • فترة نصف عمر طويلة (1-4 أيام) ، تشمل هذه الفئة الكلورديازيبوكسيد ، كلورازيبات ، ديازيبام ، فلورازيبام ، نيترازيبام ، فلونيترازيبام ، كلونازيبام ، برازيبام وبرومازيبام.

وتجدر الإشارة ، مع ذلك ، إلى أن البنزوديازيبينات يمكن أن تحفز أيضا الاعتماد الجسدي والاعتماد النفسي والتسامح. ومع ذلك - بالمقارنة مع الباربيتورات - لديهم مؤشر علاجية أقل تقييدًا.

ض المخدرات أو المخدرات Z

هذه الأدوية هي منبهات مستقبلات GABA-A وتمتلك بنية غير البنزوديازيبين. ومع ذلك ، فإن آلية عملهم قابلة للفحص من أجل البنزوديازيبينات ، لذلك يشار إليهم أحيانًا بالعقاقير الشبيهة بالبنزوديازيبين.

تمتلك الأدوية التي تنتمي إلى هذه الفئة هياكل كيميائية مختلفة تمامًا عن بعضها البعض ؛ ما يوحدهم هو حقيقة أن كل أسمائهم تبدأ بالحرف Z (ومن هنا جاء اسم Z drugs). هذه الأدوية هي:

  • الزولبيديم ، من وجهة نظر كيميائية هذا الدواء هو إيميدازوبريدين.
  • Zaleplon ، من وجهة نظر كيميائية هو pyrazolopyrimidine.
  • Zopiclone ، من وجهة نظر كيميائية هو cyclopyrrolone. في البداية تم تسويق zopiclone كما racemic ، ولكن - لأن يتم إعطاء النشاط المهدئ فقط من قبل Santiomere S - في الولايات المتحدة فقط يتم تسويقها enantiomer نقية مع اسم Eszopiclone.

هذه الأدوية - على الرغم من أنها تمتلك نفس آلية العمل - لها شكل مختلف من الحرائك الدوائية ، وتوافر حيوي مختلف ، وحجم توزيع مختلف وفترة نصف عمر مختلفة.

بالمقارنة مع البنزوديازيبينات ، يبدو أن أدوية Z لها قدرة أقل على تحفيز الاعتماد وانخفاض احتمال سوء الاستخدام.

منبهات مستقبلات الميلاتونين MT1

كما ذكر أعلاه ، فإن مستقبل الميلاتونين MT1 متضمن في تحريض النوم.

بعد العديد من الأبحاث ، تم إجراء تغييرات على التركيب الكيميائي للميلاتونين للحصول على الرملتون . هذا المركب هو ناهض مستقبلات MT1 الميلاتونين قوية وانتقائية وقادر على تقليل الوقت اللازم للنوم. ومع ذلك ، فإن ramelteon لديه نصف عمر قصير للبلازما ، وبالتالي ، فهو ليس فعالا في الحفاظ على النوم.

مقارنة مع ناهضات مستقبلات GABA-A ، ومع ذلك ، لا يقلل ramelteon الوظائف المعرفية ، والذاكرة أو التركيز في الجرعات العلاجية المعتادة. علاوة على ذلك ، يبدو أنه ليس عرضة للإساءة.

الميلاتونين

على الرغم من أن مادة الميلاتونين عبارة عن مادة داخلية تنتجها الغدة الصنوبرية ، إلا أن هناك مستحضرات صيدلانية تحتوي عليها. يتم تسويقها أساسا باعتبارها مادة قادرة على التوفيق بين النوم.

كلورال هيدرات

تم إدخال هذا المركب كمسكن منوم في الخمسينات والستينات ، حيث كان قادراً على تحفيز النوم بسرعة وكان فعالاً للغاية حتى في صيانته.

آلية chloral مشابهة لتلك الباربيتورات. يظهر النوم بعد ساعة واحدة من تناول الدواء ويمكن أن يستمر 4-8 ساعات. ومع ذلك ، لم يعد يستخدم الكلورال في علاج الأرق بسبب قدرته على تحفيز الاعتماد ، وقدرته على الحد من النشاط المعرفي وبسبب سمته المحتملة المميتة.

الاستعدادات النباتية ضد الأرق

وقد درست الاستعدادات العشبية العديدة - وما زالت تستخدم - لعلاج اضطرابات النوم.

من بين النباتات المختلفة التي تتميز بخصائص مهدئة ، نتذكر فاليريان ، الخزامى ، البابونج ، بلسم الليمون وزهرة العاطفة.

وقد تم إيلاء الكثير من الاهتمام لدراسة فاليريان. بعض الدراسات تشير إلى أن جرعة من 450 ملغ من مستخلص نبات فاليريان هي كمية التحضير المناسبة للحث على النوم. وعلاوة على ذلك ، إذا أخذ الحشيش أثناء الليل ، يبدو أن المهارات الإدراكية والحركية عند الاستيقاظ لا تتأثر.

عند الجرعات العالية من الناردين ، قد تنشأ اضطرابات في القلب والاكتئاب في الجهاز العصبي المركزي.