الغرض من العلاج الدوائي لمرض باركنسون هو استبدال عوز الدوبامين بمستوى المخطط ، ومحاكاة التحفيز الفسيولوجي. من المعروف أن العلاج الرئيسي يتألف من إعطاء ليفودوبا ، التي لها وظيفة زيادة تركيز الدوبامين في الدماغ .
يتم توجيه الآثار الإيجابية للليفودوبا نحو الأعراض الحركية للمرض ، ولكن في كثير من الأحيان هذا الدواء هو المسؤول عن بداية خلل الحركة المذكورة في الفقرات السابقة. هذا هو السبب في أننا نميل إلى تأجيل العلاج مع ليفودوبا قدر الإمكان.
للأسف ، حتى اليوم العلاجات لمرض باركنسون هي أعراض ولا يمكن أن تؤدي إلى مغفرة للمرض.
المخدرات
لمزيد من المعلومات: أدوية لعلاج مرض باركنسون
سيتم وصف الأدوية الأكثر استخدامًا أدناه:
- Levodopa : (L-3،4-dihydroxyphenylalanine أو L-dopa) ، هو السلف الفسيولوجية للدوبامين ولهذا السبب فهو قادر على تحسين أعراض مرض باركنسون. لسوء الحظ ، فإن الآثار الجانبية الحركية وغير الحركية تقيد بشدة إمكاناته العلاجية. على الرغم من كل شيء ، بعد 40 سنة من الاستخدام السريري ، ما زال العلاج الأمثل لمرض باركنسون. يدار بشكل عام عن طريق الفم ويتم جزء من امتصاصه على المستوى القريب من الاثني عشر ، والذي ، بفضل نظام النقل النشط ، يصل إلى مجرى الدم. للانتشار في الجهاز العصبي المركزي ، يجب على ليفودوبا عبور حاجز الدم في الدماغ. هذا مسموح به بواسطة نظام نقل مشبع بالاعتماد على الصوديوم ، شائع للأحماض الأمينية العطرية الأخرى.
تعتمد درجة الامتصاص المعوي على نوع المستحضر المستخدم (أقراص أو شكل سائل) ، ولكن أيضًا على درجة ملء المعدة وتفريغها. هناك عوامل محددة يمكن أن تؤثر سلبًا على مرور الدواء في الجهاز العصبي المركزي ، مثل الوجبات الغنية بالبروتين (بسبب المنافسة التي يمكن أن تحدث بين الأحماض الأمينية الأخرى في الأمعاء والليفودوبا). على سبيل المثال ، قد تكون العوامل المقيدة الأخرى هي النشاط البدني ، لأنه يقلل من تدفق الدم المساريقي ، وعمر الفرد (على سبيل المثال ، في كبار السن في levodopa هو أكثر استيعاب) وسرعة العبور للأقراص في الأمعاء. أخيرا ، انخفاض سرعة إفراغ المعدة وتناول الأدوية المضادة للكولين ، يسبب تأخير في الوصول إلى معدل البلازما ليفودوبا.
بعد الامتصاص ، يختفي الليفودوبا بسرعة من مجرى الدم ويتم تحويله في الغالب إلى المستوى المحيطي عن طريق الدوبوكاربولياز الدوبا ، الموجودة في الكبد والأمعاء والشعيرات الدموية. من المعروف الآن ، على عكس L-dopa ، أن الدوبامين غير قادر على عبور الحاجز الدموي الدماغي بسبب تركيبه الكيميائي. بعد ذلك على المستوى المحيطي ، فإنه يسبب تأثيرات ضائرة مثل الغثيان والقيء وانخفاض ضغط الدم الانتصابي. هذا يحث على زيادة جرعة ليفودوبا من أجل الحصول على فائدة علاجية.
للتغلب على هذه المشكلة ، تمت صياغة مثبطات dopa-decarboxylase الطرفية ، مثل beserazide و carbidopa ، والتي يجب إعطاؤها بالاشتراك مع levodopa من أجل تحسين الامتصاص والدخول إلى الجهاز العصبي المركزي. هذه الموانع ، وبالتالي تسمح لخفض الجرعة اليومية من المخدرات المستخدمة. بما أن 1-3٪ فقط من الليفودوبا المدارة يمكن أن تصل إلى الجهاز العصبي المركزي (حيث يتم تحويلها إلى الدوبامين) ، فإن الكمية المتاحة لأداء عملها على مستوى المخطط هي صغيرة جدًا. لذلك ، تمت صياغة مستحضرات بطء التحرر لتحسين الخصائص الدوائية للمنتج الطبي. هذه الصيغ تسمح بالحفاظ على مستويات الدوبامين الأكثر استقرارا ممكنة وتقليل التقلبات الحركية للمرضى المصابين بمرض باركنسون. والميزة الرئيسية لهذه الأدوية البطيئة الانتشار هي أنها تزيد من تأثير الدواء وتحسن الحركات الليلية والتنبيه في الصباح. التركيبان الرئيسيان للبطء البطيء هما مادوبار ® Madopar ، ويتكون من ليفودوبا lupodopa و beserazide بنسبة 4: 1 ، و Sinemet ® ، الذي يحتوي بدلاً من ذلك على مزيج من ليفودوبا و carbidopa في تركيبة 4: 1.
هناك أيضا الاستعدادات التي لديها امتصاص سريع مثل القابلة للذوبان ، القابلة للذوبان في الماء Madopar . يصل بسرعة إلى موقع امتصاص ويسمح لحل ما يسمى بفترة "off" ما بعد. واحدة من مزايا هذا النوع من التحضير هي حقيقة أنه يمكن استخدامها في المرضى الذين يعانون من مشاكل البلع ، وتقديم استجابة سريعة المفعول.
قد تختلف أنواع الصيغ الأخرى التي يمكن عن طريقها إعطاء ليفودوبا ، من مريض إلى آخر اعتمادًا على التأثيرات الضارة التي يقدمها الفرد. من الجدير بالذكر أن المستحضرات الصيدلانية التي تسمح بإدارة ليفدودوبا عبر الجلد قد تم تسجيل براءة اختراع عليها مؤخرًا. سيكون هذا المستحضر قادراً على توفير الاختراق المستمر للعقار من خلال الجلد ، مما يؤدي إلى تثبيت تركيزه في مجرى الدم وبالتالي تجاوز الحدود بسبب الإعطاء غير المستمر لليفودوبا.
الفرد الذي يعاني من مرض باركنسون ، بعد العلاج مع ليفودوبا ، يقضي فترة أولى تسمى " شهر العسل العلاجي " ، والتي تستمر من 2 إلى 5 سنوات ، حيث يسيطر العلاج بشكل شبه كامل على الأعراض ويؤدي الفرد الحياة الطبيعية تقريبا. في الواقع ، فإن الدواء فعال في أي شخص يعاني من مرض باركنسون ، بغض النظر عن مدة وشدة وعمر ظهور المرض. لكن في مرحلة لاحقة ، هناك مرحلة يكون فيها انخفاض في فعالية الليفودوبا ، وبالتالي هناك تفاقم لأعراض المرض. ومع ذلك ، حتى اليوم ، بالمقارنة مع العلاجات الدوبامينية الأخرى المتاحة ، ومع ذلك يرتبط العلاج استبدال الدوبامين مع ليفودوبا مع تحسن أكبر في وظيفة الحركة وتباطؤ أكبر في تطور الإعاقة. علاوة على ذلك ، يعتبر levodopa واحدًا من أفضل العقاقير التي يمكن تحملها ، خاصة عند الأفراد المسنين.
هناك فئة أخرى من العقاقير المستخدمة في علاج مرض باركنسون هي داءب الدوبامين ، التي تحفز مباشرة مستقبلات الدوبامين الموجودة في مرحلة ما بعد التشابك ، دون الحاجة إلى تحويلها إلى الدوبامين في السابق. يتم تمثيل هذه الأدوية من قبل مجموعة غير متجانسة من الجزيئات ، وتقسم وفقا لهيكلها الكيميائي إلى مجموعتين فرعيتين ، ergoline و non-ergoline . دعونا نراهم بالتفصيل.
- بروموكريبتين ، والمعروف عن طريق الاسم التجاري PARLODEL ®: هو قلويد من الإرجوتامين الذي يحفز بشكل رئيسي مستقبلات D2 ، و serotonergic و noradrenergic من جذع الدماغ. يتم استخدام هذا الدواء عن طريق الفم ، ويتميز بسرعة الامتصاص. يحدث الإفراز في الصفراء. جرعة واحدة من بروموكريبتين كافية لتحقيق تحسن سريري للمريض بعد 30 إلى 60 دقيقة من تناوله. ولذلك فهو دواء فعال على حد سواء بجرعات منخفضة ومرتفعة ، ومع ذلك فإن مظاهر الآثار الجانبية تعتمد على الجرعة. بين الآثار الجانبية الأكثر شيوعا من بروموكريبتين هناك الغثيان ، والتقيؤ ، انخفاض ضغط الدم الانتصابي ، والهلوسة ، والارتباك العقلي ، والتشنج الوعائي في الأطراف. مقارنة مع وحيد ، فإن استخدامه بالاشتراك مع ليفودوبا هو الأفضل.
- Lisuride (DOPERGIN ® ، CUVALIT ®): هو شبه قلوي ergk شبه صناعي قابل للذوبان في الماء والذي يحفز مستقبلات D2 بعد التشبعية في المخطط. كما أنه يعمل بمثابة خصم جزئي من D1 ونهض ضعيفة نحو 5HT بعد متشابك. أيضا في هذه الحالة يتم التخطيط للإعطاء عن طريق الفم ويتميز الدواء عن طريق الامتصاص الجيد. يستمر التأثير لمدة 2-4 ساعات. يستخدم Lysuride عن طريق الفم سواء في العلاج الأحادي أو بالاشتراك مع أدوية أخرى وهو فعال جدا في الحد من أعراض مرض باركنسون ، بما في ذلك الهزة. يمكن أيضًا استخدام الليسورايد تحت الجلد أو في الوريد ، مما يؤدي إلى تقلبات الحركة والآثار الجانبية.
في حين أن وجود الدوبامين قبل المشبكي ضروري بسبب عمل بروموكريبتين ، فإن عمل الليسوريد مستقل.
- Pergolide (NOPAR®): مشتق ergol اصطناعي شبه اصطناعي ، يشبه بنيويا bromocriptine ، ولكن مع مدة طويلة من العمل (أكثر من 16 ساعة). Pergolide يحفز D2 و ضعيف أيضا D1 ، وهذا يحسن فعاليته ، لأنه له تأثيرات إيجابية على تقلبات المحرك. ومع ذلك ، يبدو مع مرور الوقت أن البرجولاد يفقد فعاليته ، وربما يرجع ذلك إلى آلية خفض تنظيم مستقبلات الدوبامين.
- Cabergoline (CABASER®، DOSTINEX®): ناهض ergoline لمستقبلات D2 و D1 ، و ناهض مستقبل 5HT ضعيف. وله عمر نصف يتراوح بين 24 و 65 ساعة ، لذلك فإن الميزة ستكون الحفاظ على مستويات دوائية ثابتة وطويلة. الاستخدام هو عن طريق الفم ، حيث يوجد امتصاص جيد في الجهاز الهضمي. كان مفيدًا بشكل خاص عند إعطاؤه بالاشتراك مع ليفودوبا ، لأن العقاقير تتسببان في حدوث انخفاض في فترة "الإيقاف" ، وهو أمر مفيد بشكل خاص في المراحل المتقدمة من مرض باركنسون. كما لوحظ أن العلاج الأحادي فعال في المراحل الأولى من المرض ، حتى لو بعد مرور خمس سنوات ، يحتاج حوالي 64٪ من المرضى إلى استخدام cabergoline مع levodopa.
- Apomorphine : ناهض انتقائي لمستقبلات D1 و D2. الإدارة تحت الجلد أو في الوريد وترتبط بجرعات صغيرة من ليفودوبا. له عمر نصف من 40-50 دقيقة ، يظهر التأثير بسرعة ويستمر لمدة 45-90 دقيقة. كما يستخدم الأبومورفين للتجارب السريرية لتشخيص متلازمات باركنسون. في بداية العلاج ، قد تحدث آثار جانبية مثل الغثيان والقيء والنوم وانخفاض ضغط الدم ، وهذا هو السبب في أنها تستخدم عادة في تركيبة مع دومبيريدون ، وهو خصم انتقائي لمستقبلات D2 الطرفية ، مع عمل مضاد للقيء.
- Ropinirole (REQUIP ®): ناهض انتقائي قوي لمستقبلات D2 و D3 ، مع نصف عمر من حوالي ست ساعات. يصل تركيز البلازما في 90 دقيقة. يمتص الامتصاص عن طريق الفم بسرعة ويمتلك العقار 55٪ من التوافر الحيوي ، لأنه يخضع لعملية الأيض الكبدي الأولى. إنه جيد التحمل وفعال في المراحل الأولى ، حيث يتم استخدامه كعلاج وحيد وفي المراحل المتقدمة من مرض باركنسون ، حيث يتم استخدامه مع الليفودوبا.
- Pramipexole (MIRAPEX ®): ناهض انتقائي لمستقبلات D3. يتم استخدامه عن طريق الفم ويحتوي على امتصاص جيد على مستوى الجهاز الهضمي. هذا الدواء له نصف عمر 8-12 ساعة وتوافر بيولوجي لأكثر من 90٪. العلاج Levodopa و pramipexole في مراحل متقدمة من المرض يدفع إلى انخفاض في أعراض مرض باركنسون بنسبة 27-30 ٪. على الرغم من أن الدواء يتمتع بقدرة تحمل جيدة ، إلا أن هناك العديد من الآثار الجانبية مثل النعاس والغثيان وانخفاض ضغط الدم والهلوسة.
وقد تبين أيضا أن بعض ناهضات الدوبامين تبدو لها خصائص اعصاب ، في الممارسة العملية يبدو أنها تبطئ تطور التنكس العصبي ، ولكن دون إزالة أسباب المرض.
في الختام ، إن أدوية ناهض الدوبامين لها فعالية معتدلة وأعراض حركية بطيئة. يتم تحديد المشكلة من خلال حقيقة أنها تسبب آثار جانبية مثل اضطرابات الجهاز الهضمي ، وأمراض القلب والأوعية الدموية ، والتليف ، ونعاس ، مقارنة مع ليفودوبا ، وتواتر أكبر من المشاكل النفسية. وقد لوحظ أن استخدام هذه الأدوية يبدو مرتبطًا باضطرابات التحكم في الدوافع ، مثل المقامرة المرضية ، وفرط فرط النشاط ، واضطراب الأكل غير الخاضع للرقابة ، والذي يحدث في 13 إلى 17٪ تقريبًا من المرضى الذين يستخدمون هذا العلاج. لهذا السبب يبدأ العلاج بجرعات منخفضة ثم ينتقل إلى جرعات أعلى تدريجيًا.
من بين الأدوية لعلاج مرض باركنسون ، هناك أيضا مثبطات أوكسيديز مونوامين . MAOs (monoamine oxidase) هي عبارة عن إنزيمات موجودة في الغشاء الخارجي للميتوكوندريا التي لها وظيفة تحفيز إزالة الأكسدة للأمينات الخارجية والداخلية ، بما في ذلك الدوبامين والسيروتونين والنورأدرينالين. يمكن أن توجد MAOs في 2 isoforms: MAO-A ، وتقع في النهايات العصبية الأدرينالية و serotoninergic على حد سواء مركزيا و محيطيا ، و MAO-B ، التي تتكون من isoenzymes أكثر ما يعبر عنها في الدماغ وفي العقد القاعدية. لديهم وظيفة تحويل الدوبامين إلى 3،3 - حمض ثنائي هيدروكسي فينيل أسيتيك الخاملة. وبالتالي فإن الحد من هدم الدوبامين من قبل MAOs يمكن أن يؤدي إلى زيادة في لهجة الدوبامين. على وجه الخصوص ، يبدو أن مثبطات انتقائية من الأشكال الإسوية MAO-B أفضل لعلاج مرض باركنسون. وعلاوة على ذلك ، فقد تبين أيضا أن تثبيط مثل هذه الإنزيمات يقلل من تكوين البيروكسيدات المستمدة من عملية التمثيل الغذائي للدوبامين ومعها إنتاج الجذور الحرة والأكسدة على مستوى المادة السوداء.
دون الخوض في التفاصيل ، فإن العقاقير الأكثر استخدامًا مثل مثبطات MAO-B هي:
- selegiline ، DEPRENYL ®، JUMEX ®. وقد أظهرت السليجيلين لتأخير تطور مرض باركنسون من خلال السماح لخفض جرعة ليفودوبا. كما أنها فعالة للأعراض الحركية في المراحل المبكرة من المرض. ومع ذلك ، لا يستمر التحسن بمرور الوقت.
- Rasagiline ، وهو دواء أظهر أيضًا أن له تأثيرًا عصبيًا ، وليس بسبب تثبيط MAO-B.
هناك فئة أخرى من العقاقير المستخدمة لمرض باركنسون يتم إعطاؤها عن طريق مثبطات الكاتييكول - O- ميثيل ترانسفيراز (COMT) ، الأنزيمات المنتشرة في الكائن الحي الأكثر شيوعًا في السيتوبلازم وفي غشاء البلازما للخلايا ما بعد المشبكية. وتشارك COMTs في التمثيل الغذائي المركزي للدوبامين وفي الأيض المحيطي من ليفودوبا ، وبالتالي يؤدي تثبيطهم إلى زيادة كبيرة في مستويات L-DOPA الطرفية والمركزية وحصار لتقويض الدوبامين المركزي.
يتم استخدام مثبطات COMT في علاج المرضى الذين يعانون من مرض باركنسون الذين تظهر استجابة متقلبة لليفودوبا ، وذلك بسبب قدرتها على الحفاظ على مستويات الدوبامين البلازما أكثر استقرارا. وتشمل هذه Entacapone أو COMTAN ® و Tolcapone أو TASMAR®.
يسبب نقص الدوبامين ، وهو مرض باركنسون النموذجي ، فرط النشاط الكوليني. لهذا السبب ، كانت أدوية مضادات الكولين هي أول عقاقير تستخدم في علاج حالات العجز الحركي المرتبطة بالمرض. ويبدو أن عمل هذه الأدوية يرتبط بالخلل الذي ينشأ بين الأسيتيل كولين والدوبامين في المخطط. ومع ذلك ، فإن هذه الأدوية لديها فعالية سريرية متواضعة ، موجهة في الغالب نحو تصلب العضلات والرعشة ، في حين تظهر تأثيرا ضعيفا إلى حد ما على akinesia والضعف الهيكلي. من بين مضادات الكولين الأكثر استخدامًا ARTANE® و AKINOETON® و DISIPAL® و KEMADRIN®.
كما تمت دراسة مضادات الجلوتاماتيك كعقاقير محتملة لعلاج مرض باركنسون. في الواقع ، فإن فقدان الدوبامين الذي يحدث في هذا المرض يمكن أن يتسبب أيضًا في فرط النشاط الجلوتاميت في NMDA ومستقبلات NMDA الموجودة في العقد القاعدية. هذا النشاط المفرط يؤثر على عجز المحرك لمرض باركنسون. من بين هذه الأدوية نجد أمانتادين أو مانتادان ® التي تعمل عن طريق منع مستقبلات النمادا الغلوتاماتية ومن خلال تحفيز إفراز الدوبامين.
وأخيرًا ، فقد تبين أن مستقبلات الأدينوزين والدوبامين تتفاعل في العقد القاعدية بالطريقة المعاكسة ، لذلك عن طريق سد مستقبلات الأدينوزين A2A ، يتم تضخيم استجابة بوساطة الدوبامين. وقد لوحظ أيضًا أن مستقبلات A2A يتم توطينها مع مستقبلات D2 من الدوبامين في الخلايا العصبية البادية. لعلاج مرض باركنسون ، لذا تم اقتراح مضادات مستقبلات A2A (istradefillin).
