ما هو فقر الدم اللاتنسجي؟
فقر الدم اللاتنسجي هو مرض نخاع عظمي يسبب قلة الكريات الشاملة ، وهو تخفيض عددي لجميع خلايا الدم. وهكذا ، في وجود فقر الدم اللاتنسجي هناك انخفاض متزامن في عدد خلايا الدم الحمراء (فقر الدم) ، وخلايا الدم البيضاء (الكريات البيض) والصفائح الدموية (نقص الصفيحات). يتبع هذا الانخفاض من الانخفاض العام في عدد الخلايا الجذعية المكونة للدم وقدرتها على توليد العناصر الناضجة من الدم.
نعترف بثلاث آليات رئيسية يصبح نقي العظم غير كافٍ لها:
- عيب جوهري في خلايا حجرة الجذع ؛
- تثبيط مناعي من الانتشار وانتشار الدم ؛
- الأضرار التي تلحق بالبيئة المكروية النخاعية ، الثانوية للأمراض المناعية أو العدوى ، أو التعرض لعوامل فيزيائية أو كيميائية معينة
يعتمد العلاج على درجة نقص الكريات الحمر ويمكن تقسيمها إلى أساسي ومساندة. يهدف العلاج الداعم (مثل عمليات نقل الدم أو المضادات الحيوية) إلى تصحيح أعراض فقر الدم اللاتنسجي بدون إدارة السبب الأساسي. قد يعتمد التدخّل الأساسي بدلاً من ذلك على زرع النخاع العظمي أو على إعطاء الأدوية المثبطة للمناعة ، عادةً مصل مضاد لللمفاويات مع تركيبة السيكلوسبورين.
الأسباب
فقر الدم اللاتنسجي له مسببات متنوعة ويشمل أشكال موروثة ومكتسبة (مجهول السبب وثانوي). من بين الأشكال الوراثية نتذكر فقر الدم Fanconi وعسر عصبي خلقي ، في حين أنه في كثير من الأحيان لا يمكن العثور على عامل تحفيز دقيق ( فقر الدم اللاتنسجي مجهول السبب ). حتى الآن ، تم تحديد عدد كبير من المواد الاصطناعية التي يمكن أن تؤدي إمكانات نسلها إلى إحداث المرض في الأفراد الذين لديهم استعداد جيني. دعونا نراهم بالتفصيل.
المخدرات والمواد السمية
قد يزيد خطر فقر الدم اللاتنسجي المكتسب مع التعرض لبعض المواد الكيميائية و / أو مع بعض الأدوية . هذه العوامل يمكن أن تنتج إجراءات سمية تعتمد على الجرعة أو من حين لآخر (بسبب عدم القدرة على التنبؤ ومستقلة عن الجرعة المدارة). تتضمن الفئة الأولى جميع مواد تثبيط الخلايا التي تعمل مباشرة على تكاثر الخلايا. المورّثات (الفوسفات العضوي والكربامات) والمذيبات العضوية ، مثل البنزين والتولوين والترينيتروتولين ، متورطة في المسببات.
التعرض العرضي أو للأغراض العلاجية للإشعاع المؤين يمكن أن ينتج أيضا عدم تنسج النخاع. توفيت ماري كوري ، التي اشتهرت بدراستها في مجال النشاط الإشعاعي ، بفقر الدم اللاتنسجي بعد العمل لفترة طويلة دون حماية بالمواد المشعة. في تلك الأوقات ، كانت الآثار المدمرة للإشعاع المؤين لا تزال غير معروفة.
يمكن للعديد من العقاقير أن تحرض بشكل متقطع بداية فقر الدم اللاتنسجي. وتشمل هذه: tolbutamide (مضاد حيوي) ، methylphenildantoin (مضاد الاختلاج) ، phenylbutazone (مسكن) ، chloramphenicol و quinacrine (antimicrobials). من المهم أن نعتبر أن هذه الأدوية آمنة لمعظم الناس وأن احتمال تسببها في المرض منخفض للغاية.
العدوى
بعض العوامل الفيروسية يمكن أن تسبب فقر الدم اللاتنسجي المكتسب: Parvovirus (Parvovirus B19) ، فيروس Herpes ( فيروس Epstein-Barr ، الفيروس المضخم للخلايا ) ، Flavivirus (فيروس Hepatitis B ، فيروس التهاب الكبد C ، حمى الضنك) و Retrovirus (HIV). يحدث فقر الدم اللاتنسجي في حوالي 2 ٪ من المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد الفيروسي الشديد. يمكن أن يمثل المرض أيضًا نتيجة الإصابة بفيروس Parvovirus B19 ، الذي يتسبب في حدوث حمامي معدية أو مرض خامس عند الأطفال. يحجب هذا العامل الفيروسي مؤقتًا الإنتاج الكامل لخلايا الدم الحمراء (erythroblastopenia). ولكن في معظم الحالات ، لا يمر هذا التأثير دون أن يلاحظه أحد ، حيث تعيش خلايا الدم الحمراء في المتوسط 120 يومًا ، ولا يؤثر انخفاض الإنتاج بشكل كبير على إجمالي عدد كريات الدم الحمراء المتداولة. ومع ذلك ، في المرضى الذين يعانون من حالات مرتبطة ، مثل فقر الدم المنجلي ، حيث تنخفض دورة حياة الخلية ، يمكن أن تؤدي العدوى باريفوفير B19 إلى نقص حاد في خلايا الدم الحمراء. فيروس نقص المناعة البشرية يمكن أن تصيب مباشرة السلالات المنتجة للدم وتسبب نقص نخاع العظام.
عوامل الخطر الأخرى
قد يكون فقر الدم اللاتنسجي مصاحبًا لشروط أخرى ، مثل:
- الحمل (غالباً ما يحل تلقائياً بعد الولادة) ؛
- أمراض المناعة الذاتية ، مثل الذئبة الحمامية الجهازية والتهاب المفاصل الروماتويدي.
- المتلازمات myelodysplastic.
- الانتيابي الهيموغلي الليلي (EPN ، فقر الدم الانحلالي المزمن مع نقص الصفيحات و / أو قلة العدلات).
قد يرتبط فقر الدم اللاتنسجي ببعض أنواع السرطان ومضادات الأورام (العلاج الإشعاعي أو العلاج الكيميائي).
المرضية
حاولت الأبحاث الطبية أن تفهم كيف يمكن للأدوية والمواد الكيميائية والفيروسات أن تسبب فقر الدم اللاتنسجي. التفسير الأكثر قبولا هو أن هذه العوامل قادرة على تحفيز رد فعل مناعي غير طبيعي في جسم بعض الأشخاص المهيئين جينيا. ويدعم هذا التفاعل الخلايا اللمفاوية التائية السامة النشطة ، التي تبدأ في إطلاق السيتوكينات الزائدة ، على وجه الخصوص ، الإنترفيرون-γ و TNF-α ؛ هذه المواد يمكن أن تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج للخلايا الجذعية لنخاع العظم.
تؤكد الاستجابة الدموية الإيجابية للعلاج بالأدوية التي تثبط الجهاز المناعي (العلاج المثبط للمناعة) مشاركة عنصر المناعة الذاتية في فقر الدم اللاتنسجي.
الأعراض
تعتمد أعراض فقر الدم اللاتنسجي على شدة قلة الكريات المحيطية المحيطية. قد يكون البداية مفاجئًا (حادًا) أو تدريجيًا ، لذلك قد يتقدم خلال أسابيع أو شهور.
انخفاض عدد كريات الدم الحمراء (فقر الدم) وخلايا الدم البيضاء (الكريات البيض) والصفائح الدموية (نقص الصفيحات الدموية) تسبب معظم الأعراض والأعراض:
- فقر الدم : الشعور بالضيق والشحوب والأعراض الأخرى المرتبطة بها مثل عدم انتظام ضربات القلب والدوار والصداع وألم في الصدر.
- نقص الصفيحات : يمكن أن يترافق مع أعراض نزفية ، مع نمشات ، كدمات ، رعاف ونزف لثوي ، الملتحمة أو الأنسجة الأخرى.
- نقص الكريات البيض : يزيد من خطر العدوى. عادة ما يؤدي الانخفاض في عدد الخلايا المحببة إلى عدوى انتهازية للعديد من الأنواع البكتيرية والفطرية (مثل داء المبيضات الفموي والالتهاب الرئوي).
يمكن أن يسبب فقر الدم اللاتنسجي أيضًا علامات وأعراض لا ترتبط بشكل مباشر بالعدد المنخفض لخلايا الدم ، مثل الغثيان والطفح الجلدي. غائبة الطحال غير موجودة ، وكذلك ألم العظام ، نموذجي في اللوكيميا. الأسباب الرئيسية للوفيات الناجمة عن فقر الدم اللاتنسجي تشمل العدوى والنزيف.
التشخيص
المرضى الذين يعانون من فقر الدم اللاتنسجي لديهم صورة hypoplastic من سلاسل التكاثري الرئيسية الثلاثة النخعية (كريات الدم الحمراء وخلايا الدم البيضاء والصفائح الدموية). تشخيص فقر الدم اللاتنسجي يشمل التاريخ ، وعدد من الدم وخزعة نخاع العظم.
النهج الأول هو التمييز بين الشرط من عدم تنسج إريثرويد النقي. في فقر الدم اللاتنسجي ، يعاني المريض من قلة الكريات الشاملة (أي فقر الدم ونقص الكريات البيض وقلة الصفيحات) المرتبطة بالاختزال الناجم عن كل العناصر الناضجة في الدم ، والتي تبقى ضمن نطاق معين. في المقابل ، يتميز عدم تنسج الإريثرويد النقي بالاختيار الانتقائي أو الغياب التام لسلائف خلايا الدم الحمراء.
يخضع المريض لفحوصات الدم للعثور على أدلة تشخيصية ، بما في ذلك عدد خلايا الدم الكامل ، والإنزيمات الكهربية والإنزيمات الكبدية ، واختبارات وظائف الغدة الدرقية والكلى ، والحديد ، وفيتامين B12 ومستويات حمض الفوليك.
يمكن تأكيد التشخيص عن طريق خزعة نخاع العظم (أو شفط إبرة النخاعية). يتم فحص العينة المتخذة على هذا النحو تحت المجهر لاستبعاد أمراض الدم الأخرى. يسمح الفحص ، في الواقع ، بتقييم كمية الخلايا الموجودة وأنواعها وتحديد أي تشوهات صبغية. في حالة فقر الدم اللاتنسجي ، تسمح خزعة العظم بتقدير دقيق لنقص تنسج الخلايا (انخفاض الخلوية مقارنة بالقيم الطبيعية) وتظهر زيادة في الخلايا الشحمية ، في حين لا توجد عادة حالات تشوهات الكروموسومات.
يمكن أن تساعد التحقيقات التالية في تحديد تشخيص فقر الدم اللاتنسجي:
- النضح النخاعي وخزعة: لاستبعاد الأسباب الأخرى من قلة الكريات الشاملة (أي تسلل الأورام أو myelofibrosis كبيرة) ؛
- تاريخ التعرض علاجي المنشأ حديثا للعلاج الكيميائي السامة للخلايا: قد يؤدي إلى قمع عابر للنخاع العظمي.
- الأشعة السينية ، التصوير المقطعي المحوسب (CT) أو اختبار التصوير بالموجات فوق الصوتية: قد يظهر العقد اللمفاوية المتضخمة (علامة الليمفوما) ، والكلى وعظام الذراعين واليدين (غير طبيعي في فقر الدم Fanconi) ؛
- التصوير الشعاعي للصدر: يمكن استخدامه لاستبعاد العدوى ؛
- اختبارات الكبد: للتحقق من مرض الكبد.
- التحليل الميكروبيولوجي: للكشف عن وجود العدوى ؛
- تحديد مستويات فيتامين ب 12 والفولات: يمكن لنقص هذه الفيتامينات أن يقلل من إنتاج خلايا الدم في نخاع العظام.
- قياس التدفق الخلوي واختبارات الدم لتحديد الصورة السريرية الممكنة للاضطرابات الهيموغلوبينية الليلية (EPN) ؛
- جرع الأجسام المضادة: لقياس الكفاءة المناعية.
علاج
الهدف من العلاج هو تصحيح الأعراض المرتبطة بنقص قلة الكريات المحيطية ( الرعاية الداعمة ) واستئناف نشاط النخاع الطبيعي ( العلاج الأولي ).
تتم إدارة فقر الدم ونقص الصفيحات مع عمليات نقل الدم المستندة إلى خلايا الدم الحمراء ومركزات الصفائح الدموية ، وذلك أساسا لمنع النزيف القاتل في حالات الطوارئ. في حالة الإصابة ، يوصف العلاج بالمضادات الحيوية في الوريد المناسب.
فقر الدم اللاتنسجي من المسببات السامة هو عابر ، وبالتالي يمكن عكسها ، ولكن من الضروري أن يعلق على الفور الاتصال مع المواد الكيميائية أو الدوائية المسؤولة.
يهدف العلاج الأساسي لفقر الدم اللاتنسجي إلى علاج المرض وينطوي على زرع نخاع العظم أو استخدام مثبطات المناعة .
يعتبر زرع النخاع العظمي (TMO) أفضل علاج للأطفال والشباب الذين يعانون من فقر الدم اللاتنسجي. الخلايا الجذعية متعددة القدرات ، المأخوذة من متبرع متوافق (مثل أخي متطابق HLA) ونقلها إلى المريض ، قادرة في الواقع على إعادة تشكيل خطوط التكاثف النخاعي. ومع ذلك ، فإن زرع نخاع العظم هو إجراء يقدم العديد من المخاطر والآثار الجانبية. بالإضافة إلى الفشل المحتمل لعملية الزرع ، هناك احتمال أن خلايا الدم البيضاء المشكلة حديثًا يمكنها مهاجمة باقي الجسم (وهي حالة تعرف باسم "مرض التطعيم مقابل المضيف" ، أي مرض الزرع ضد المضيف). لهذا السبب ، يفضل العديد من الأطباء تبني علاج مناعي ، كعلاج للخط الأول ، للأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 30-40 سنة (حيث يمكنهم تحمل الإجراء بصعوبة). تختلف نتائج زراعة النخاع العظمي باختلاف عمر المريض وتعتمد على مدى توفر متبرع متوافق.
العلاج الدوائي لفقر الدم اللاتنسجي ينطوي على قمع الجهاز المناعي وغالبا ما يتضمن دورة قصيرة من الجلوبيولين المضاد للالتهاب (ALG) أو المضادة لل Thymocytes (ATG) ، جنبا إلى جنب مع العلاج لعدة أشهر مع السيكلوسبورين ، لتعديل الجهاز المناعي. يحرض هذا البروتوكول العلاجي الاستجابات في حوالي 75 ٪ من الحالات. قد يكون من الضروري استخدام الكورتيكوستيرويدات للتحكم في الحساسية من ATG ، في حين أن بعض العقاقير المحفزة للدم ، بما في ذلك G-CSF (عامل تحفيز مستعمرة المحببة) ، غالبا ما تستخدم في تركيبة مع العلاج مناعي لتحفيز استرداد الدم.
إنذار
من الصعب التنبؤ بالمرض. إن التكهن بالمرض الحاد غير المعالج ضعيف في معظم الحالات ، في حين أن انقطاع الاتصال مع المادة السامة قد يكون كافيا لحل الحالات الأكثر اعتدالا. لحسن الحظ ، يمكن للعلاج أن يتحكم بفعالية في علاج فقر الدم ، إذا تم البدء به على الفور ، ويوفر العلاج بالعقاقير المثبطة للمناعة أو زرع نخاع العظم معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات لنحو 70٪ من المرضى. معدل البقاء على قيد الحياة بعد زرع نخاع العظم هو أكثر ملاءمة للموضوعات الصغيرة تحت سن 20 عاما.
الانتكاسات شائعة ويجب على المريض الخضوع لفحوصات طبية منتظمة لتحديد ما إذا كان لا يزال في حالة مغفرة. ويمكن السيطرة على الانتكاس بعد العلاج مع ATG / سيكلوسبورين ، في بعض الأحيان ، من خلال تكرار الدورة العلاجية.
بعض المرضى الذين يعانون من فقر الدم اللاتنسجي يطورون هيموغلوبينية ليلية الانتيابي (EPN ، فقر الدم الانحلالي المزمن مع نقص الصفيحات و / أو قلة العدلات). يمكن تفسير بداية EPN كآلية لعلاج تدمير المكروية النخاعية ، بوساطة جهاز المناعة.
قد يتطور فقر الدم اللاتنسجي الشديد إلى متلازمة خلل التنسج النقوي وسرطان الدم.
