أسباب مرض باركنسون

عمومية

لم يتم حتى الآن توضيح سبب إصابة الشخص بمرض باركنسون حتى الآن بشكل كامل.

تم إجراء العديد من التجارب واتباع النتائج التي تم الحصول عليها خلصت إلى أن الأسباب المسؤولة عن هذا المرض تبدو متعددة.

علاوة على ذلك ، ينبغي التأكيد على أن هذه الأسباب يمكن أن تتفاعل مع بعضها البعض ، مما يؤدي إلى نوع من التعزيز يؤدي إلى حلقة مفرغة من الخلل العصبي ، ضمور ، وأخيراً موت الخلية (وهذا ما يُطلق عليه فرضية العوامل المتعددة).

من بين العوامل التي تساهم في تطوير مرض باركنسون ، فإن الجوانب المتعلقة بالشيخوخة ، وعلم الوراثة ، والبيئة ، والسموم الخارجية هي أيضًا مثيرة للاهتمام ، وكذلك الفيروسات والعوامل الداخلية ، وتلف الخلايا ، ووجود كميات كبيرة من الحديد وأخيراً موت الخلايا المبرمج (عملية موت الخلية المبرمج).

شيخوخة

في مرض باركنسون ، فإن العملية البيوكيميائية المسؤولة بشكل رئيسي عن المظاهر السريرية هي تقليل الناقل العصبي ، الدوبامين ، وهو أمر ضروري للتنفيذ المتناسق للحركات. وينتج هذا الناقل العصبي عادة عن طريق الخلايا الصبغية من المادة السوداء ويبدو أن انخفاض إنتاج الدوبامين يرجع إلى تنكس كبير في الخلايا العصبية الصغرى. ومع ذلك ، فقد تبين أيضا أنه في عملية الشيخوخة الطبيعية هناك تنكس التدريجي للخلايا العصبية mesencephalic. تكمن الأهمية في أنه مع تقدم العمر ، نشهد تخفيضًا فسيولوجيًا للخلايا العصبية (400000 وحدة عند الولادة ، وتخفيض 25٪ في عمر 60 عامًا لدى الأفراد الأصحاء العاديين).

جعلت هذه النتائج من الممكن الافتراض أن مرض باركنسون يمكن أن يكون ناجما عن عملية الشيخوخة المتسارعة. ومع ذلك ، فليس من الواضح بعد كيف أن عملية الشيخوخة هذه لا تهتم إلا بالنواة المصبوغة للجذع. ولذلك فمن المعقول أن العمر قد يغير حساسية الخلايا العصبية الدوبامينية لعوامل أخرى مسؤولة عن المرض ، مثل الإهانات الخارجية الحادة (السمية العرضية ، والعوامل البيئية ، والعوامل الفيروسية) أو الذاتية ، مثل استقلاب الكاتيكولنرجية السام للخلايا (والذي يستخدم ما يسمى "catecholamines" ، وهي الأدرينالين ، النورادرينالين والدوبامين) ، ولا سيما ضار بالنسبة لبعض المجموعات العصبية وليس لغيرها من الناس الذين يستخدمون نفس الناقل العصبي.

علم الوراثة

من ناحية أخرى ، مع الأخذ في الاعتبار علم الوراثة ، فيما يتعلق بمرض باركنسون ، من الواضح أن هناك اهتماما كبيرا في محاولة معرفة أي الجين هو المسؤول عن غالبية حالات المرض. بين عامي 1969 و 1983 أجريت دراسات من قبل عدة مجموعات من الباحثين على أزواج من التوائم متماثلة اللواقح. وقد أظهرت نتائج هذه الأبحاث المستقلة أن العوامل الوراثية لها دور ضعيف إن لم يكن محدودًا في أسباب مرض باركنسون. استنادا إلى هذه الدراسات السابقة ، تم استبعاد فرضية التسبب في المرضية الوراثية لفترة طويلة. في السنوات الأخيرة ، ومع ذلك ، تم وصف بعض النسب التي ينتقل المرض بطريقة جسمية.

البيئة و السموم الخارجية

كما تم الافتراض بأن التعرض لبعض العوامل الخارجية قد يسهم في تطور مرض باركنسون. في الواقع ، لاحظت بعض الدراسات التي أجريت في الثمانينات من القرن الماضي أن مدمني المخدرات الذين كانوا يتناولون الهيروين الاصطناعي الذي يمثله المنتج المشترك بواسطة MPTP (1 - ميثيل - 4 - فينيل - 1،2،3،6 تيتراهيدروبريدين) ، طوروا متلازمة باركنسون التي أظهرت الآفات ، على حد سواء تشريحيا وباثولوجيا ، على مستوى المادة السوداء والتي استجابت بشكل جيد ل L-dopa. MPTP هو سمية عصبية ، ولكن في حد ذاته سيكون غير ضار. بمجرد إدخالها إلى الجسم ، يتم التقاطها على مستوى الجهاز العصبي المركزي من خلال الخلايا ، من خلال نشاط نوع أحادي الأمين أوكسيديز B (MAO-B) ، الاستقلاب ، مما يؤدي إلى إنتاج أيون نشط ، 1methyl-4phenylpyridine أو MPP +. بمجرد إنتاجه ، يتراكم هذا الأيون داخل الخلايا العصبية الدوبامينية ، وذلك باستخدام نظام إعادة امتصاص الدوبامين. بمجرد إعادة تنشيط ، فإنه يركز على مستوى الميتوكوندريا ، حيث يعمل كمثبط انتقائي للمجمع التنفسي الأول (NADH CoQ1 reductase). بعد هذا التثبيط ، هناك انخفاض في إنتاج ATP وبالتالي انخفاض في كفاءة مضخة البروتون Na + / Ca ++. ثم هناك زيادة في تركيز داخل الخلايا من أيونات Ca + ، زيادة في الإجهاد التأكسدي بسبب زيادة في تشتت الإلكترونات في المركب الأول وزيادة في إنتاج أيون الفائق من قبل الميتوكوندريا. كل هذا يؤدي إلى موت الخلايا.

إن الاهتمام بهذا النوع من المراقبة مهم جدا لأنه بالإضافة إلى توفير إمكانية إنتاج نماذج تجريبية لمرض باركنسون في الحيوانات ، فمن المعروف أن العديد من المواد المستخدمة في الزراعة ، مثل مبيدات الأعشاب ومبيدات الآفات مثل Paraquat أو Cyperquat ، تتكون من مواد ذات بنية مشابهة لـ MPTP أو MPP + ion.

وتماشيًا مع هذه الملاحظات ، كشفت البيانات الوبائية عن أن أولئك الذين يستخدمون هذه المواد ، ولكن ليس مستهلكين للمنتجات المعالجة بهذه المواد ، يمرضون بسهولة أكبر من مرض باركنسون.

بعد هذه الملاحظات ، فإن خط التفكير بأن سبب مرض باركنسون يرتبط مباشرة بالتعرض الحاد أو المزمن لمواد مثل MPTP أو ما شابه ، وجدت في الغذاء ، الهواء ، الماء ، ولدت. أو في أجزاء أخرى من البيئة من حولنا. ووفقًا لهذا النمط من الفكر ، هناك فرضية بيئية ، والتي وفقًا لها ، بعد العديد من الأبحاث الوبائية التي أجريت على الأفراد الأصحاء والأفراد المتأثرين بمرض باركنسون ، بدا أن مرضى الشلل الرعاش كانوا أكثر تعرضًا لمواد مثل على سبيل المثال. مبيدات الحشائش أو المبيدات الحشرية ، أو قد نفذت الأنشطة الزراعية ، وشربت مياه الآبار أو قضت معظم حياتها في المناطق الريفية بأعداد أكبر من الأفراد الأصحاء ، التي تعتبر مجموعة مراقبة. ومع ذلك ، فقد أظهرت الدراسات الحديثة أن عامل الخطر الحقيقي الوحيد المستقل بين أفراد الباركنسون والأفراد الأصحاء هو التعرض لمبيدات الأعشاب ومبيدات الآفات.

علاوة على ذلك ، بين الأنواع المختلفة من السموم العصبية الموجودة ، تم تحديد البعض الآخر على أنه خطير ، بما في ذلك n-hexane ومستقلباته ، وهي المواد التي تحتوي عادة على المواد اللاصقة والدهانات والبنزين . في الواقع ، أظهر أفراد الباركنسون الذين تعرضوا لمذيبات الهيدروكربونات خصائص سريرية أسوأ من الأفراد المصابين بمرض باركنسون والذين ربما قادوا نمط حياة أفضل. وقد أدى كل هذا إلى استجابة أسوأ للعلاج بالعقاقير من قبل المرضى المصابين بالمرض الذين تعرضوا في السابق للهيدروكربونات ، وكانت النتيجة صورة إكلينيكية أكثر حدة وأقل قابلية للإدارة.

من المهم أن نتذكر أنه من بين السموم البيئية ، أول أكسيد الكربون ، المنغنيز ، ثاني كبريتيد الكربون وأيونات السيانيد قد تكون مسؤولة عن مرض باركنسون. في هذه الحالة ، ومع ذلك ، فإن هذه السموم تستهدف الشعاب جلوبس بدلا من المادة السوداء.

ومع ذلك ، فإن جلوبوس باليدوس هو أيضًا جزء من العقد القاعدية ، التي ستتم مناقشتها في الفصول اللاحقة.

الفيروسات والعوامل المعدية

إلى جانب السموم الموصوفة أعلاه ، لم تكن الافتراضات المتعلقة بمشاركة الفيروسات كمسؤولة عن مرض باركنسون غير موجودة أيضًا. في الواقع ، في عام 1917 ، بعد وباء التهاب الدماغ الخامل من قبل فون إكونومو ، تم العثور على عدد كبير من حالات مرض باركنسون. ومع ذلك ، في أعقاب عدم تحديد الفيروس واختفائه في عام 1935 ، لم يعد يتم اتباع هذه الفرضية. حتى الآن ، لم يظهر أي عامل معدي يسبب مرض باركنسون سواء على البشر ولكن ليس على الحيوان.

العوامل الداخلية

غير أن الاهتمام الأكبر قد أثار فرضية العوامل الداخلية . على وجه الخصوص ، يبدو أن هناك دوراً هاماً يلعبه الإجهاد التأكسدي أو ببساطة "علم الأمراض من الجذور الحرة".

من المعروف أن الجذور الحرة للأكسجين تتميز بإلكترون غير مزاوج في المدار الخارجي المدعو. الراديكاليون هم غير مستقر للغاية ، والتفاعلات والتكوينات السامة للخلايا. ينتج جسمنا جذور الأكسجين الحرة كنتيجة للأنشطة الخلوية العادية ، مثل: الفسفرة التأكسدية ، تقويض قواعد البيورين ، التعديلات الناتجة عن العمليات الالتهابية وأيضاً تقويض الكاتيكولامينات ، بما في ذلك الدوبامين.

تشمل الجذور الحرة للأكسجين جذور الأيونات الفائقة الأيوني ، والهيدروبروكسيل ، والهيدروكسيل ، والأكسجين الفريد. بيروكسيد هذه الجذور يؤدي إلى تشكيل بيروكسيد الهيدروجين أو بيروكسيد الهيدروجين. يعتبر بيروكسيد الهيدروجين متفاعلًا مع مواد من النوع العضوي ، ولكنه قادر على التفاعل مع المعادن الانتقالية (الحديد والنحاس) ، وبالتالي توليد أكثر جذور الهيدروكسيل تفاعلية. بعد تكوينها ، تكون الجذور الحرة ، بسبب عدم استقرارها العالي ، قادرة على الارتباط بأي جزء من كل جزيء بيولوجي. وتشمل هذه الجزيئات الحمض النووي والبروتينات والأغشية الدهنية. وبالتالي ، فإن الجذور الحرة قادرة أيضًا على تغيير الأحماض النووية ، ولجعل البروتينات البنيوية والوظيفية غير نشطة ، ولإنقاص آليات ضخ النفاذية والغشاء وآليات النقل. من أجل تفادي المشكلة التي تسببها الجذور الحرة ، في الظروف الفسيولوجية ، تقدم الخلايا أنظمة عديدة ، إنزيمية وليست قادرة على إعاقة الآثار الجانبية للجذور الحرة. ومع ذلك ، عندما يتم تغيير التوازن بين آليات الدفاع والعوامل التي تعزز تشكيل الجذور الحرة ، فإن النتيجة هي الإجهاد التأكسدي.

واحدة من المناطق الأكثر عرضة للإجهاد التأكسدي هي الجهاز العصبي المركزي ، بسبب ارتفاع استهلاك الأكسجين والمحتوى العالي من الركائز المؤكسدة (الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة) ، من أيونات المعادن (التي تزيد من التفاعلات الجذرية) ومن الكاتيكولامين . كما هو موضح في الجزء الأول ، فإن الخلايا العصبية من المادة السوداء أو المادة الغذائية غنية بالدوبامين. يجب أن يضاف أيضا أن الدفاعات المضادة للأكسدة في الدماغ ضعيفة. في الواقع ، هناك تركيز منخفض من الجلوتاثيون (الذي له خصائص مضادة للأكسدة) وفيتامين (هـ) ، بالإضافة إلى غياب شبه تام للكتيلاز (الإنزيم الذي ينتمي إلى طبقة الأكسيد) ، الذي ينطوي على إزالة السموم من الخلية بواسطة أنواع الأكسجين التفاعلية) . ولذلك ، يمكن لهذه الآفات السامة تسريع الفقدان التدريجي للخلايا العصبية الدوبامينية في مستوى النيجرا.

على الرغم من الإطار الذي توفره نظرية الجذور الحرة ، هناك عوامل أخرى تعتبر من بين أسباب مرض باركنسون. وتشمل هذه الأضرار الخلوية ، والتي تقوم على ضعف الميتوكوندريا ، وخاصة على المجمع التنفسي الأول. في الواقع ، أظهرت بعض الدراسات أن نشاط السلسلة التنفسية في دماغ الفرد يعاني من أظهر مرض باركنسون انخفاضًا بنسبة 37٪ في نشاط المعقد الأول ، تاركًا أنشطة المجمع الثاني والثالث والرابع دون تغيير. وعلاوة على ذلك ، يبدو أن هذا الانخفاض الانتقائي في النشاط المعقد الأول مقصور على المادة السوداء وبالأخص على Pars compacta.

وقد لوحظ أيضا أنه في المادة السوداء لأفراد باركنسونية ، هناك وجود عالية من الحديد . في الظروف الفسيولوجية ، يرتبط النوروميلانين بالحديد النيجيري ، بينما في المرضى الذين يعانون من مرض باركنسون ، لا يمكن احتجاز الحديد النيجري بواسطة النوروميلانين. وهكذا ينشط الحديد الحر سلسلة من التفاعلات ، مثل تفاعل فنتون المسئول عن إنتاج مستويات عالية من بيروكسيد الهيدروجين ، والتي من خلالها ، كما هو موضح سابقا ، يتم تشكيل جذور الأكسجين الحرة.

ظاهرة أخرى مهمة يجب أن تؤخذ بعين الاعتبار هي ظاهرة الإثارة . إنها فرضية تفيد بأن الأحماض الأمينية المثيرة التي تطلق بكميات زائدة يمكن أن تحفز التنكس العصبي. الآلية المسؤولة عن النشاط السام العصبي يرجع إلى ارتباط الأحماض الأمينية الاستثارية بالدرجة الأولى بالمستقبلات الأيونية النائية من النوع NMDA. التفاعل بين الركيزة والمستقبل يحفز المستقبل نفسه مما يؤدي إلى تدفق أيونات Ca2 داخل الخلية. في وقت لاحق ، تتراكم هذه الأيونات + Ca2 في الجزء القابل للذوبان من السيتوبلازم ، مما يحفز تنشيط العمليات الأيضية المعتمدة على الكالسيوم.

موت الخلايا المبرمج

وأخيراً وليس آخراً ، فإن ظاهرة موت الخلايا المبرمج أو موت الخلية المبرمج ، تحسب ضمن الأسباب المحتملة لمرض باركنسون. موت الخلايا المبرمج هو عملية مبرمجة جينياً ، وبالتالي فسيولوجية. في الواقع ، الخلايا - المستندة إلى الإشارات القادمة من البيئة المحيطة - قادرة على التحكم في العمليات الإستماتية. وبالتالي فإن تعرض الخلايا العصبية لوسطاء خارجيين أو داخليين معينين ، يمكن أن يؤثر على التحكم الخلوي في موت الخلايا المبرمج ، مما يؤدي إلى تنشيطه وبالتالي يسبب الموت العصبي. وقد افترض مؤخرا أن الدوبامين و / أو مستقلباته قد تلعب دورا في التسبب في مرض باركنسون لأنه يبدو أنه قادر على إحداث تنشيط غير كاف لموت الخلايا المبرمج.