كما هو معروف ، خلايا الدم الحمراء (GR) تنقل الأكسجين إلى الأنسجة ورياضات التحمل ، مثل ركوب الدراجات ، والتزلج عبر البلاد ، الخ ، ومتطلبات الأوكسجين عالية جدا
وتستند أحدث استراتيجية على دور إرثروبويتين (EPO) في تحفيز نخاع العظام لإنتاج خلايا الدم الحمراء (GR)
يتم استخدام EPO الإنسان المؤتلف (rHuEPO) والمواد ذات الصلة (على سبيل المثال darbepoietin ) مثل المنشطات
EPO لديه حياة قصيرة نسبيا في الجسم في حين أن تأثير التحفيز يمكن أن تستمر لمدة تصل إلى أسبوعين
تاريخ إرثروبويتين
- في عام 1905 ، افترض كارنو وديفلاندر أن العامل الخلقي ، الذي يطلق عليه اسم الهيموبويتين ، ينظم إنتاج خلايا الدم الحمراء.
- 1936 أثبت Hjort وأكد وجود هذا العامل
- 1950 أظهر ريسمان أن التعبير الجيني للعامل كان ينظمه ضغط الأكسجين
- 1977 مياكي تمكن من تنقية الإريثروبويتين البشري
1985 قام لين وجاكوبز باستنساخ جين erythropoietin وطوروا خط خلايا معديًا (خلايا CHO) قادرين على إنتاج إرثروبويتين المؤتلف البشري.
- 1989 استنساخ مستقبل EPO
- 2000 توليف من darbepoetin
Erythropoiesis ونقص الأكسجين
يتم التحكم في الكريات الحمر (إنتاج خلايا دم حمراء جديدة) بواسطة نظام تغذية مرتدة حساس للغاية ، حيث يقوم مستشعر على مستوى الكلى باستشعار التغيرات في إمدادات الأكسجين.
تعتمد الآلية على وجود عامل نسخ (Hypoxia-inducible factor، HIF-1) heterodimeric (HIF-1α و HIF-1β) مما يزيد من تعبير جين الإريثروبويتين.
HIF-1α غير مستقر في وجود الأكسجين ويتحلل بسرعة بواسطة هيدروكسيلاز prolyl مع مساهمة من البروتين فون هيبل لينداو
خلال نقص الأكسجين ، بروبيل هيدروكسيلاز غير نشط نتيجة لذلك يتراكم HIF-1α من خلال تفعيل التعبير عن إرثروبويتين الذي يحفز التوسع السريع للأجسام الحمراء.
erythropoietin الإنسان
إرثروبويتين هو بروتين مكون من 193 حمضًا أمينيًا (ولكن 27 أولًا يتم تفكيكها أثناء الإفراز)
وينتج بشكل رئيسي عن طريق الخلايا الخلاليّة الكلويّة في الكلى ، تحت سيطرة جين موجود على الكروموسوم 7.
بعد الإفراز ، الإريثروبويتين ، على مستوى النسيج المكون للدم (نخاع العظم) ، يربط إلى مستقبل (EPO-R) الموجود على سطح الأسلاف الحمراء.
في وجود فقر الدم أو نقص الأكسجة ، يزداد تخليق EPO بسرعة أكبر من 100 مرة ، وبالتالي يزيد من بقاء ، وانتشار ونضج الخلايا السلفية النخاعية أيضا من خلال تثبيط موت الخلايا المبرمج (موت الخلية المبرمج)
مستويات طبيعية من EPO في الدم هي حوالي 2-25 وحدة / مل ، ولكن يمكن أن تزيد 100-1000 مرة استجابة لنقص الأكسجين
آلية استشعار الأوكسجين تؤدي إلى انقطاع إنتاج EPO عندما يعود عدد خلايا الدم الحمراء و / أو تزويد الأكسجين إلى الأنسجة إلى التوازن
تضمن آلية التغذية الراجعة وجود إنتاج كاف من الـ GR للوقاية من فقر الدم ونقص الأكسجة في الأنسجة ، ولكنها ليست عالية جدا بحيث لا تؤدي إلى Polycythaemia مع لزوجة مفرطة للدم والمخاطر القلبية الوعائية.
يؤدي الإفراط في استخدام EPO إلى كثرة الحمر (ثانوي للتمييز من كثرة الحمر الحقيقية أو الأولية: اضطراب التكاثر العضلي النخاعي حيث ينتج الاستنساخ ، المستقل عن EPO ، للخلايا السلفية مع زيادة كل من GR و granulocytes والصفائح) من أمراض القلب أو إعادة التأهيل ، من ارتفاع ، من عوائق تدفق الدم إلى موقع إنتاج EPO ، من الأورام المنتجة EPO.
في كثرة الحمر ، تكون مستويات EPO مرتفعة بشكل عام ، ولكنها قد تكون طبيعية أيضًا لزيادة معدل الدوران
من المعروف أن الاختلافات الجينية الموجودة بين الرياضيين يمكن أن تكون عنصرا أساسيا في قدرات الأداء المختلفة
مثال على ذلك قصة العداء الفنلندي "إيرو مانتيراانتا" ، ميدالية ذهبية مزدوجة في دورة الألعاب الأولمبية عام 1964 في إنسبروك
ولدت مع طفرة جينية من EPO (أعرب على مستوى المستقبل) التي زادت قدرتها على نقل O2 مع خلايا الدم الحمراء بنسبة 25-50 ٪.
يمكن إعادة إنتاج حالة paraphysiological من خلال التلاعب الجيني
يختلف عدد مستقبلات EPO في الخلايا المختلفة لنسب كريات الدم الحمراء. الحد الأقصى في CFU-E ، ينخفض العدد مع تقدم التمايز والنضج لخلايا كرات الدم الحمراء. كريات الدم الحمراء الناضجة خالية من مستقبلات EPO
كما تم التعرف على مستقبلات EPO على الخلايا العضلية ، الخلايا البطانية ، والجهاز العصبي المركزي ، والمبيض والخصيتين
لذلك ، يعتقد أن EPO له دور فسيولوجي في تطور القلب والدماغ
يحمي EPO الأنسجة القلبية والعصبية من الالتهاب والضرر الإقفاري: كلاهما عن طريق التحفيز المباشر للخلايا العصبية والقلبية وبشكل غير مباشر عن طريق حشد الخلايا الأولية للخلايا البطانية وبالتالي تعزيز الأوعية الدموية الجديدة
الإريثروبويتينات الخارجية
الإريثروبويتين المؤتلف البشري (epoietin، rHuEPO)
ويعرض فقط اختلافات طفيفة (في سلاسل الكربوهيدرات) مقارنة مع EPO الفسيولوجية ، والتي تنعكس على السلوك الكيميائي والجسدي للجزيء ، على سبيل المثال هناك اختلافات في الشحنة الكهربائية
للأغراض المولدة للأرغون يستخدم rHuEPO مع الحقن مرة واحدة كل 2-3 أيام ، لمدة 3-4 أسابيع ، المرتبطة الاستعدادات الحديد. في الواقع ، في ظل شروط التحفيز من قبل إرثروبويتين ، يصبح من الضروري تركيب الهيموجلوبين في الرياضيين بمعدل أعلى بكثير من المعتاد وهذا يتطلب إمداد كافٍ من الحديد للحفاظ على كفاءة الكريات الحمر. نصف العمر و 8،5 ساعة
وبمجرد الوصول إلى مرحلة الصيانة ، يمكن أن يحدث ذلك عند جرعات أقل ، ويكون من الصعب تحديدها في ضوابط المنشطات
darbepoetin
أكثر استقرارًا من EPO ، مع عمر نصفي أطول (ev 25.3 ساعة) وفعالية أكبر ؛ يمكن التعرف عليها بسهولة أكبر للخصائص الهيكلية المختلفة عن المنتج البشري الداخلي وللتخليص الأدنى
الاستخدامات العلاجية لإريثروبويتين (epoetin ، Eprex® ، Globuren® ، Neorecormon® ، darbepoetin: Aranesp® ، Nespo®)
- فقر الدم في الفشل الكلوي المزمن
- فقر الدم زيدوفودين (مضاد لفيروس نقص المناعة البشرية)
- فقر الدم "الحراريات"
- المضادة للورم بعد العلاج الكيميائي فقر الدم
- النقص الباثولوجي من EPO
- المايلوما
- متلازمة خلل التنسج النقوي
البحث عن الإريثروبويتين في التطور السريع والمستمر:
المنتجات التي تحاكي نشاط EPO
الببتيدات الصغيرة أو المركبات غير الببتيدية التي يمكن أن ترتبط بمستقبلات EPO بتفعيلها (Science 1996؛ 273: 458. Proc Natl Acad Sci USA 1999؛ 96: 12156)
في الآونة الأخيرة ، على سبيل المثال ، في التجارب المختبرية ، تم إثبات أن دودة القز الهيموليمفاوية تمنع موت الخلايا المبرمج للخلايا المنتجة لـ EPO عن طريق زيادة إنتاج EPO بمقدار 5 مرات (Biotechnol Bioeng 2005؛ 91: 793)
مشاكل اختبار ل EPO
تدابير غير مباشرة لـ EPO
قياس كثافة خلايا الدم الحمراء (الهيماتوكريت معبرًا عنها كنسبة مئوية) ، مستويات الهيموجلوبين ، تعداد الخلايا الشبكية
في ركوب الدراجات ، تؤدي قياسات الهيماتوكريت فوق 50٪ إلى التعليق. يتم الاشتباه في القيم أعلى من 50٪ من قبل IOC
فرض الاتحاد الدولي للتزلج حدًا للهيموغلوبين يبلغ 18.5 جرام / ديسيلتر عند البشر و 16.5 جرام / ديسيلتر عند النساء ، إذا تم اكتشافه قبل منافسة ، لا يمكن للرياضي المشاركة للحفاظ على صحته.
تجدر الإشارة إلى أن قيم الهيماتوكريت والهيموغلوبين يمكن أن تختلف من رياضي إلى رياضي واستجابة لنفس التمرين. المثل الأعلى هو الحصول على صورة الدم في وقت كل رياضي:
انتشرت التحقيقات لتحديد استخدام EPO إلى الرياضات المختلفة وبالطبع دورة الالعاب الاولمبية
تم استبعاد ماركو بانتاني من شركة Giro d'Italia مقابل 52٪ من قيمة الهيماتوكريت.
في عام 2003 ، كان عداء المسافات المتوسطة في كينيا برنار لاغات (ثاني أفضل وقت على الإطلاق في 1500 متر) إيجابيًا (بحث rHuEPO في البول) لتوظيف EPO قبل بطولة باريس لألعاب القوى العالمية (التي لم يتمكن من حضورها) التحليل المضاد اللاحق ، قد طهره. لقد أظهرت هذه الحالة الحاجة للبحث عن اختبارات أكثر موثوقية.
في الآونة الأخيرة ، تم تطوير طريقة جديدة كهروضوئية (مع نتائج جيدة) لتمييز EPO الخارجي من عينات البول الداخلية ، وضعت في المختبر الفرنسي من Chatenay-Malabry (Nature 2000؛ 405: 635؛ Anal Biochem 2002 ؛ 311: 119 ؛ Clin Chem 2003 ؛ 49: 901). كان من الممكن تحديد خارجي EPO حتى بعد 3 أيام من الاستيلاء عليها
ردود فعل سلبية من إريثروبويتين خارجي
ارتفاع ضغط الدم الشرياني (الإصابة 1-30 ٪). الآلية غير مفهومة بشكل كامل ، لدى EPO عمل مضيق للأوعية والتعرض المزمن يسبب مقاومة للعمل الوعائي من أكسيد النيتريك. وأخيرا ، يعزز EPO نمو الخلايا العضلية الملساء للأوعية الدموية مع إعادة تشكيل الأوعية الدموية والتضخم الذي يمكن أن يساهم في الحفاظ على ارتفاع ضغط الدم [Am J Kidney Dis 1999؛ 33: 821-8])
ألم عظمي (غير حاد ، عابر ، نسبة عالية = 40٪)
التشنجات (للزيادة السريعة في لزوجة الدم وفقدان الأكسجة في توسع الأكسجين مع ما يترتب على ذلك من زيادة في المقاومة الوعائية)
صداع
الظواهر الخثارية (EP ، IMA ، السكتة الدماغية) ، وكلها مرتبطة بفرط اللزوجة في الدم
فقر الدم في مرحلة ما بعد العلاج لتقليل الإنتاج الداخلي المنشأ للـ EPO
ننسى النقي من السلسلة الحمراء (تشكيل الأجسام المضادة لمكافحة EPO؟)
اضطرابات التكاثر النسيجي (دراسات على الحيوانات ، علاجات طويلة الأجل؟)
الضرر من إرثروبويتين كالمنشطات
البيانات على ردود الفعل السلبية من إرثروبويتين المذكورة أعلاه تستمد على وجه الحصر تقريبا من العلاجات العلاجية في المرضى الذين يعانون من الأمراض الكامنة
لا توجد دراسات حول الأضرار التي تسببها إرثروبويتين كمخدر للرياضيين الأصحاء
أظهرت دراسة على الرياضيين الذين تم إعطاؤهم EPO لمدة 6 أسابيع زيادة كبيرة في ضغط الدم الانقباضي استجابة لممارسة دون الحد الأقصى
كان عدد الوفيات بين راكبي الدراجات البلجيكيين والهولنديين بين عامي 1987 و 1990 مرتبطًا باستخدام أدوية EPO ( Gambrell و Lombardo) وتعاطي المنشطات: منشطات الدم والإريثروبويتين البشري المؤتلف In: Mellion، MB (ed.) : Sports medicine secrets Philadelphia: Hanley & Belfus، 1994، pp. 130-3)
ليس من الخطأ الاعتقاد بأن التفاعلات الضائرة التي يتم إبرازها في المرضى يمكن أن تحدث أيضًا في الرياضيين الأصحاء حتى لو كان معدل الإصابة أقل.
