عمومية
يشمل علاج اللوكيميا النخاعية المزمنة (CML) عدة خيارات علاجية يمكن أن تبقي المرض تحت السيطرة لفترات طويلة من الزمن. يسمح التحليل الروتيني للدم ونخاع العظام والتقييم المتكرر لأحد أخصائيي علم الدم أو أخصائي علم الأورام بمراقبة تطور الورم.
من نتائج الاختبارات الطبية (تعداد الدم ، الاختبارات الخلوية والجزيئية) من الممكن أن نفهم:
- درجة فعالية العلاج بمرور الوقت وتطور الاستجابة للعلاج ؛
- إذا لم يعد المرض مستجيبا للأدوية (المقاومة للعلاج).
الرصد والاستجابة للعلاج
إن الرصد الصحيح لمسار المرض أمر ضروري للتحقق من فعالية العلاج وللتمكن ، نتيجة لذلك ، من التدخل على الفور في حالة فشل العلاج.
يستعمل التحليل الوراثي الخلوي والتحاليل البيولوجيا الجزيئية ، وكذلك لأغراض التشخيص ، لتقييم درجة الاستجابة للبروتوكول العلاجي وتسليط الضوء على إمكانية استمرار المرض بعد العلاج ( دراسة الحد الأدنى من المرض المتبقي ):
- استجابة كاملة للدم : عندما يبدأ العلاج في إحداث تأثير ، يتم تقليل عدد خلايا اللوكيميا. لم تعد اختبارات الدم قادرة على اكتشاف المستنسخات الشاذة ، ولكن هذا ممكن مع التحليل الخلوي الوراثي.
- الاستجابة الكاملة للوراثة الخلوية : يتم الحصول عليها عندما لا يتم تمييز وجود كروموسوم فيلادلفيا (Ph) عن طريق التحليل الخلوي الوراثي التقليدي (النهج القياسي لرصد الاستجابة للعلاج) أو عن طريق التهجين الفلوري في الموقع (FISH) ، وهي تقنية تقوم بتقييم النسبة المئوية من خلايا نخاع العظام. إن التحليل الوراثي الخلوي ، الذي يتم إجراؤه على عينة نخاع عظم الإبرة ، هو أيضاً الطريقة الوحيدة لتحديد وجود أي تغيرات كروموسومية ، إضافة إلى كروموسوم فيلادلفيا ، مع دور تقني.
- الاستجابة الجزيئية الكاملة : يتم التوصل إليها عندما يكون التحليل الجزيئي غير قادر على اكتشاف تعبير جين BCR / ABL الهجين. أثبت العلاج فعاليته والإشارات الجزيئية التي تعزز إنتاج بروتينات bcr-abl منخفضة للغاية لدرجة أنه لا يمكن اكتشافها حتى مع اختبارات شديدة الحساسية مثل الجزيئات الجزيئية. قد تشير الزيادة في مستويات النسخ ، التي يتم رصدها حاليًا ، إلى فقدان الاستجابة للعلاج.
إن تحقيق هذه النتائج هو نتيجة مهمة للغاية: تظهر العديد من الدراسات أن المرضى الذين لديهم استجابة وراثية خلوية كاملة ، لديهم احتمال كبير للغاية للبقاء على قيد الحياة لفترة طويلة ، دون تطور المرض إلى المرحلة المتسارعة و / أو المرتفعة.
يمكن أن تؤثر العديد من العوامل على فعالية العلاج ولهذا السبب ، في المراحل الأولية ، يوصى بمتابعة الاختبار بعد 3 و 6 و 12 و 18 شهرًا.
المعلومات التي تم الحصول عليها حتى الآن من الدراسات السريرية ، والتي تحدد الاستجابة والفشل الأمثل في أوقات مختلفة من العلاج ، قد أدت إلى صياغة مخطط للرصد ، والذي يجب اتباعه من أجل الإدارة الصحيحة للمريض (مؤشرات مقترحة من قبل Leukemia-Net الأوروبي ):
| الوقت المستغرق منذ بدء العلاج | المراحل الأساسية للاستجابة المثلى للعلاج | التحقيقات التي يتعين القيام بها |
| 3 أشهر | استجابة كاملة للدم: عدد خلايا الدم البيضاء والصفائح الدموية الطبيعية ، ولم يتم اكتشاف أي انفجارات والطحال ذو حجم طبيعي. | CBC |
| استجابة الخلايا الوراثية الطفيفة : تنخفض نسبة الخلايا الحاملة للكروموسومات في فيلادلفيا إلى 65٪. | التحليل الوراثي الخلوي التقليدي و FISH | |
| 6 أشهر | استجابة وراثية أكبر :٪ من الخلايا التي تحتوي على كروموسوم + فيلادلفيا أقل من 35٪. | التحليل الوراثي الخلوي التقليدي و FISH |
| 12 شهرا | الاستجابة الخلوية الوراثية الكاملة : لم يتم اكتشاف خلايا + فيلادلفيا في الدم أو نخاع العظم. | التحليل الوراثي الخلوي التقليدي و FISH |
| 18 شهرا | الاستجابة الجزيئية الكاملة : استطلاعات PCR تكشف عن مستويات منخفضة للغاية من جينات BCR / ABL. | التحليل الجزيئي الكمي على الدم المحيطي (PCR) |
سوف يتمكن اختصاصي الدم (أو أخصائي علم الأورام) من تحديد بعض الأهداف والتحقق من فعالية العلاج في الحالة السريرية المحددة ، حيث يتفاعل المرضى بشكل مختلف مع العلاج وليس كل منهم ينجح في الوصول إلى المعالم العلاجية المثلى ضمن الإطار الزمني المتوقع .
خيارات علاجية
الهدف الرئيسي للعلاج من CML هو تحقيق مغفرة جزيئية كاملة : يتم التحكم في المرض عن طريق العلاج (حتى لو لم يختفي تماما) وعدد الحيوانات المستنسخة المرضية محدودة بما يكفي لعدم تسبب أي أعراض. على الرغم من أنه من غير الممكن بالنسبة لمعظم الناس القضاء على الخلايا اللوكيميا بشكل كامل ، إلا أن العلاج يمكن أن يساعد في تحقيق مغفرة للمرض على المدى الطويل.
يمكن أن تتضمن الأهداف العلاجية ما يلي:
- الحد من مظهر أعراض سرطان الدم النخاعي المزمن.
- استعادة معايير عد خلايا الدم الطبيعية ؛
- تقليل عدد الخلايا اللوكيميا الإيجابية لكروموسوم فيلادلفيا (Ph +) والإشارات الجزيئية (نسخ BCR / ABL) ؛
- تهدف لاختفاء فيلادلفيا + الكروموسومات (استجابة كاملة الوراثية الخلوية).
الأدوية التقليدية المضادة للميض
تم استخدام بعض الأدوية المضادة للالتهاب ، مثل بوسولفان (ألكلة) و هيدروكسي يوريا (مثبط معين لتخليق الحمض النووي) ، قبل كل شيء في الماضي ، من أجل تحقيق السيطرة الخلوية والتحكم في الأمراض المزمنة. أدى العلاج التقليدي إلى تحسن في نوعية الحياة ، لكنه لم يتمكن من تغيير التاريخ الطبيعي للمرض بشكل ملحوظ ، ولم يمنع تطوره إلى المرحلة المتسارعة / المرتفعة.
الانترفيرون ألفا المؤتلف
منذ أوائل الثمانينيات ، سمح الإدخال في الممارسة السريرية للإنترفيرون بملاحظة ، بالإضافة إلى خفض وتطبيع الحبيبات الحبيبية ، تحقيق التغلب على الاختبارات الوراثية الخلوية والجزيئية ، مما أدى إلى زيادة مدة المرحلة المزمنة ، مع ما يترتب على ذلك من تخفيض التطور في المرحلة المتسارعة و / أو المرتفعة. خفضت إنترفيرون- ألفا دور العلاج التقليدي لـ CML: هذا الدواء قادر على تحفيز الاستجابة الوراثية الخلوية الكاملة في 20-30٪ من المرضى ، على وجه التحديد التدخل في ترجمة الإشارات التكاثري إلى خلايا Ph + وتثبيط مضاعفة الخلايا السلف الورمية. يعمل الإنترفرون ألفا أيضًا مع آلية غير مباشرة على بقاء الخلايا اللوكيميا ، مما يقلل من التصاقها بالخلية ويزيد من نشاط خلايا الجهاز المناعي.
يتم إعطاء قيود على استخدام هذا الدواء من خلال سمية لا يكاد يذكر. الآثار الجانبية للإنترفيرون تشمل التعب والحمى وفقدان الوزن. من أجل تحسين النتائج المحققة ، ارتبط الإنترفيرون بعوامل أخرى سامة للخلايا. وقد تبين فقط أن اتحاد الانترفيرون مع الأرابيونيوز ( cycinous cytosine) ( ARA-C ) يقدم نتائج أفضل من الإنترفيرون وحده ، ولكن بدون ميزة واضحة من حيث البقاء.
زرع النخاع العظمي
إن زرع الخلايا الجذعية من متبرع سليم متوافق مع المتلقي (زرع خيفي) كان لسنوات أكثر مؤشر علاجي متكرر ولا يزال حتى اليوم هو العلاج الوحيد القادر على القضاء نهائيا على الأورام.
هذا الإجراء ، إذا تم إجراؤه في المرحلة المزمنة ، يمكن أن يسمح بفترة بقاء خالية من المرض لمدة خمس سنوات في حوالي 50٪ من الحالات.
ينطوي زرع النخاع العظمي الخيفي على مرحلة أولية لتدمير كل (أو تقريبًا) خلايا + Ph من خلال علاج تكييف (العلاج الكيميائي مع إشعاع الجسم الكلي) ، يتبعه إعادة تكوين نخاع الدم عن طريق الخلايا الجذعية المانحة المغروسة . بالإضافة إلى ذلك ، تساعد الخلايا الليمفاوية العظمية المانحة على التحكم و / أو التخلص من أي خلية من الخلايا البعدية مع تأثير مناعي يسمى " تفاعل اللوكيميا اللوكيميا " ( الطعم مقابل اللوكيميا ). يمكن رصد الاستجابة للعلاج عن طريق تقييم اختفاء أو عدم وجود تغييرات جزيئية نموذجية من سرطان الدم النخاعي المزمن. يمثل زرع النخاع الخيفي العلاج العلاجي القادر على "علاج" CML ، ولكن للأسف ينطوي على حصة من الفشل بسبب السمية القاتلة و / أو المتكررة. في الواقع ، هذا الإجراء شاق للغاية ويمكن أن يتأثر بعمر المريض وزرع عملية الزرع (أشهر أو سنوات من تشخيص المرحلة المزمنة): بسبب خطره المحتمل ، فهو عملي فقط في المرضى تحت سن 55 سنوات ، دون مزيد من الأمراض المصاحبة. لذلك ، يشكل زرع الخلايا الخلقية فرصة علاجية حقيقية فقط لأقلية من المرضى الذين يعانون من CML (مع الأخذ في الاعتبار أيضًا الصعوبات في العثور على متبرع متوافق مع الخلايا الجذعية).
في الآونة الأخيرة ، تم اقتراح زرع ذاتي في المرضى الذين يعانون من سرطان الدم النقوي المزمن غير مؤهلين لزرع الأعضاء (العمر ، نقص المتبرع ، النفايات ، إلخ). إن النخاع العظمي للمريض ، المعاد تكوينه بعد معالجة كافية للخلايا عن قصد لخلايا Ph + (مع antiblastic + interferon) ، سوف يعاد تكوينه مع إعادة انتشار الخلايا Ph.
Imatinib mesylate (Glivec ®)
وقد أحدثت ثورة في علاجات اللوكيميا النقوية المزمنة ثورة في إدخال أول مثبط لمادة التيروزين كيناز (Imatinib mesylate) ، مما ساهم بشكل كبير في تحسين نوعية حياة المرضى.
Imatinib هو مثبط BCR / ABL محددة ، صممت بعد فهم البيولوجيا الجزيئية للمرض واستخدامها في علاج سرطان الدم النخاعي المزمن Ph +.
هذا الدواء قادر على إحداث مغفرة وراثية جزيئية كاملة في 80-90 ٪ من المرضى وهو نشط أيضا في الأورام النقوية مع فرط الحمضات وإشراك PDGRF (عامل نمو مشتق من الصفائح الدموية ، و mitogen المصل تشارك في العديد من الحالات المرضية ، والتي يعزز الكيميائي والقدرة التكاثري).
يمنع Imatinib بشكل انتقائي نشاط كيناز التيروزين لـ BCR / ABL بواسطة آلية مثبطة للـ ATP: يربط الدواء الجزيء عالي الطاقة (ATP) المتوفر في المجال المحدد لـ BCR / ABL kinase ، مما يمنع الفسفرة من ركائز أخرى ويمنع سلسلة من ردود الفعل التي من شأنها أن تكون مسؤولة عن عملية توليد استنساخ Ph + اللوكيميا. تتراوح الجرعة المستخدمة من هذا الجزيء (imatinib metisylate) من 400 مجم / يوم إلى 800 ملغ / يوم فيما يتعلق بمرحلة المرض والاستجابة. حاليا ، هو الدواء من الخيار الأول لعلاج CML نظرا لفعاليته اللافتة للنظر. قد تكون الآثار الجانبية ، التي يمكن عكسها مع التعليق و / أو تقليل الجرعة ، مختلفة (زيادة في الترانساميناسات ، والغثيان ، والطفح الجلدي ، واحتباس السوائل ، وما إلى ذلك).
وقد لوحظت حالات لها مقاومة للدواء مع مرور الوقت (على سبيل المثال المرضى المصابين بأمراض متقدمة) وتم تحديد معايير بيولوجية سريرية لتحديد نوع الاستجابة العلاجية. يبدو أن الآليات المسؤولة عن هذه المقاومة متعددة (طفرات في مجال الكيناز ، تضخيم / الإفراط في التعبير عن BCR / ABL ، التطور النسيلي ...). في هذه الحالات ، فإن استمرار العلاج Imatinib لم يعد ملائما.
بالنسبة للمرضى في هذه الظروف ، فإن الخيارات الممكنة هي:
- زرع متجانس
- العلاج التقليدي (هيدروكسي يوريا ، بوسولفان ، وما إلى ذلك) ؛
- مضاد للفيروسات.
- العلاج التجريبي (مع الجيل الثاني من مثبطات كيناز التيروزين).
الجيل الثاني من مثبطات التيروزين كيناز
ويرتبط فشل العلاج Imatinib مع تطور سرطان الدم النخاعي المزمن في المرحلة المتسارعة و / أو البلجيكية ويؤدي إلى تشخيص سلبية بشكل خاص. في السنوات الأخيرة ، سمحت الأبحاث الدوائية باستخدام ، في الممارسة السريرية ، من الجيل الثاني من مثبطات التيروزين كيناز ، نشطة في المرضى الذين طوروا مقاومة Imatinib: Dasatinib (Sprycel ®) و Nilotinib (Tasigna ®) تستخدم في المرضى مع CML مزمن و / أو صهر التقدم إلى Glivec ® وتكون قادرة على إعادة استجابات كاملة ومستمرة للدم ، الخلوي والجزيئي. وقد أظهرت دراسات عديدة ، على أية حال ، أن استنساخ Ph + - بسبب عدم استقراره الوراثي - قد يحدث طفرات في مجال BCR / ABL kinase ويثبت مقاومته للعديد من الأدوية المثبطة. وتستهدف الجزيئات الأخرى في المرحلة التجريبية ( مثبطات الجيل الثالث ) في أهداف محددة من سرطان الدم النخاعي المزمن. على وجه الخصوص ، فهي قادرة على تحسيس خلايا الـ Phu leukaemic بطفرات محددة (على سبيل المثال: Mk-0457 لـ CML المقاوم ومع طفرة T315I التي تؤثر بشكل مباشر على موقع ربط Imatinib).
