بعض المركبات التي تنتمي إلى مجموعات فردية مختلفة سيتم وصفها بإيجاز.
M1- نوع المستقبلات المستقبلات المسكارينية
كما هو موضح في المقالة السابقة ، فإن العقاقير المستخدمة لمرض الزهايمر تشمل مثبطات أستيل الكولين. عيب استخدام هذه الأدوية يرجع إلى حقيقة أنه من أجل العمل تستند على سلامة الهياكل العصبية ، والتي في المريض مع مرض الزهايمر تستمر في التدهور ، مما يجعل ، مع مرور الوقت ، مثبطات؟ ™ acetylcholinesterase على نحو متزايد أقل فعالية. علاوة على ذلك ، هناك عيب آخر مع هذه الأدوية هو عدم وجود انتقائية تجاه مستقبلات محددة. حاليا ، أظهرت العديد من الدراسات العلمية أن تحفيز نوع المسكارين M1 ، ولكن ليس M2 ، يمكن للمستقبلات أن تؤدي إلى انخفاض في مستويات am- اميلويد. إن الانخفاض في مستويات am- اميلويد يعني تباطؤ تطور مرض الزهايمر ، والذي ، كما وصف سابقا ، يتميز أيضا بتراكم اميلويد β.
أما بالنسبة لمستقبلات M1 المسكارينية ، فهي موضعية بوفرة في منطقة قرن آمون وفي القشرة الدماغية ، وهما منطقتان للدماغ يتجلى فيها العجز الكوليني الرئيسي ، بسبب الفقدان التدريجي للخلايا العصبية الكولينية. ومن المعروف أيضا أن مستقبلات M1 تشارك في الذاكرة قصيرة المدى.
بين المركبات المختلفة التي يجري اختبارها حاليا ، والتي تعمل على مستقبل M1 المسكارينية ، مثيرة للاهتمام أن يكون AF102B و Talsaciclidina . في الواقع ، أدى العلاج على المدى الطويل مع هذه الأدوية إلى خفض مستويات am- اميلويد في السائل المخي الشوكي للمرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر. هذا أدى إلى فرضية أن الزيادة في وظيفة الكولين قد تبطئ تطور المرض عن طريق الحد من تراكم am- اميلويد.
آخر دواء للاهتمام ولكن محدودة المستخدمة هو Xanomelina ، الذي يعمل بمثابة ناهض M1 / M4. هذا الدواء يؤدي إلى تحسين في الوظائف المعرفية وانخفاض في الاضطرابات السلوكية التي تصاحب في بعض الأحيان المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر. للأسف ، Xanomelina له آثار ضارة على مستوى الجهاز الهضمي ولهذا السبب يكون استخدامه محدودًا. حاليا ، ومع ذلك ، يجري دراسته لعلاج الاضطرابات النفسية مثل الفصام.
منبهات المستقبلات النيكوتينية
يشير فقدان الخلايا العصبية الكولينية في المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر إلى أن مستقبلات النيكوتينية يمكن أن تكون هدفاً علاجياً مفيداً. في الآونة الأخيرة ، ركزت الأبحاث على ناهضات مستقبلات النيكوتين من نوع α7 ، حيث أنها سائدة في مناطق الدماغ التي تظهر تنكس الكوليني أثناء مرض الزهايمر. علاوة على ذلك ، لوحظ أن تحفيز المستقبلات النيكوتينية من النوع α7 يحمي الخلايا من الانحلال الناجم عن الأميلويد. بين المركبات المركبة المختلفة ، أثار اهتماما خاصا في ABT-107 التي أظهرت التحسينات المعرفية في القرود والجرذان والفئران. وقد لوحظ أيضا أن هذا المركب يحث على تحسين الذاكرة على المدى القصير عندما يعطى في تركيبة مع donepezil ، مثبط أستيل. كما تم اختبار ABT-107 مؤخرا في البشر ، في الضوابط الصحية ، وقد ثبت أنه جيد التحمل ، مع الدوائية الجيدة والآثار السلبية الخفيفة فقط.مركب آخر ، لا يزال قيد الاختبار ، والذي يبدو أنه يعطي إجابات واعدة هو EVP-6124 . في المرحلة السريرية ، تم اختباره في البداية على 48 مشاركًا يعانون من مرض الزهايمر الخفيف إلى المعتدل. تمت معالجة هؤلاء المرضى لمدة 30 يوما مع EVP-6124 ، في تركيبة مع مثبط أستيل الكلاسيكية. أشارت النتائج التي تم الحصول عليها إلى أن الآثار الجانبية لم تكن خطيرة ، كما لوحظت بعض التحسينات من حيث الاهتمام ، والطلاقة اللفظية والوظائف التنفيذية (بالنسبة للوظائف التنفيذية ، هناك مجموعة من العمليات الضرورية. لأداء مهمة معينة ، مثل الذاكرة العاملة وحل المشكلات والتصميم والمزيد).
الأجسام المضادة لـ β-amyloid
تستخدم الأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة لبروتين اميلويد ، من خلال التمنيع السلبي ، في محاولة لخفض مستويات بروتين اميلويد. بين هذه الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ، والتي لا تزال قيد الاختبار ، يمكن العثور على سبيل المثال bapineuzumab . أجريت دراسات المرحلة 2 (أو الاستكشافية العلاجية) ، حيث يبدأ التحقيق في النشاط العلاجي للعقار المحتمل ، أي قدرته على إنتاج تأثيرات الشفاء المرجوة على الكائن البشري. لوحظ أنه في bapineuzumab تجريب أدى إلى الحد من البروتين اميلويد β. للأسف ، في التجارب السريرية الأخرى لم تكن هناك اختلافات في القدرات المعرفية بين المجموعة المعالجة مع المخدرات المحتملة ومجموعة الدواء الوهمي. فيما يتعلق بالآثار الجانبية التي لوحظت في كلا التجربتين ، 10٪ من الأفراد الذين شاركوا في التجربة يعانون من وذمة دماغية وعائية ، ربما ترتبط بأعلى جرعة من الدواء. وعلاوة على ذلك ، بعد العلاج مع bapineuzumab ، لوحظ انخفاض كبير في مستويات البروتين تاو في المرضى الذين يعانون من مرض الزهايمر.
إن الجسم المضاد أحادي النسيلة الذي يستهدف am -amyloid هو solanezumab . بخلاف بابينوزوماب ، الذي يستهدف لويحات الأميلويد ، يمكن أن يتعرف سولانيزوماب على بعض المتغيرات من بروتين β-amyloid (am-amyloid 13-28) غير المعترف به بواسطة solanezumab. وعلاوة على ذلك ، هناك اختلاف مهم آخر يُعطى من خلال قدرة solanezumab على الارتباط بـ amyloid sol القابل للذوبان ، والذي ثبت مؤخرًا أنه ضار حتى قبل تكوين لويحات. تظهر الدراسات الحديثة أن solanezumab يقلل من تراكم am- اميلويد على مستوى لويحات الاعصاب. فيما يتعلق بالتأثيرات الضائرة التي يبدو أنها ناجمة عن إعطاء السولانزوماب ، حتى الآن ، كان هناك ارتعاش بسيط وغثيان وقيء وصداع وآلام في الظهر وسعال.
مثبطات secret-secretases
.من المستحسن أن نلخص بإيجاز ما تصنعه لويحات الشيخوخة. يتكون المكون الرئيسي للبروتين من لويحات خرف بواسطة β-amyloid (كما هو موضح في الفصول السابقة). مشتق am-amyloid (Aβ) من التدهور الأنزيمي لـ APP (بروتين بروتين اميلويد) ، وهو بروتين عبر الغشاء مُعبر عنه بشكل ubiiquitely في الخلايا العصبية. يمكن أن يتبع التحلل الأيضي لـ APP مسارين: مسار amyloidogenic محدد بواسطة β-secretase الذي يقسم APP إلى جزأين منها طرف N قابل للذوبان و transposrane C-terminal والذي يتم تحطيمه لاحقًا بواسطة γ-secretase مع تكوين لاحق من اميلويد β. يمكن أن تتبع تدهور APP أيضا اتباع مسار غير amyloidogenic ، والتي سيتم مناقشتها في وقت لاحق.
من بين مثبطات γ-secretase الموجودة حاليا في التجارب السريرية هناك begacestat ، وهو دواء قادر على كبح انتقائي لتقسيم بروتين A prec-precursor (APP) ، مما يؤدي إلى انخفاض في تشكيل Aβ. في الدراسات التي أجريت على النماذج الحيوانية المعدلة وراثيا التي overexpressed APP ، تسبب العلاج عن طريق الفم مع begacestat تخفيض في الدماغ ، والبلازما والسائل النخاعي من مستويات Aβ. ليس ذلك فحسب ، على المستوى المعرفي ، لوحظ أيضًا انعكاس معاكس على الجرعة لعجز الذاكرة السياقية (أي القدرة على تذكر المصدر وظروف حدث معين).
