وكلاء الألكلة - الأدوية المضادة للورم

عمومية

وكلاء الألكلة هي فئة من العقاقير المستخدمة لعلاج الأورام. هذه الجزيئات تعمل عن طريق تقريع (أي إدخال) مجموعات الألكيل بين الخيوطين التي تشكل الحلزون المزدوج للحمض النووي.

وبهذه الطريقة ، تمنع تكرار الحمض النووي ، وتحث ، بشكل ثانوي ، على تغيير في نسخ الرنا. من خلال منع هذه الأنظمة ، لم تعد الخلية قادرة على إجراء تخليق البروتين وتلتقي بآلية موت الخلية المبرمج التي تسمى الاستموات .

في آليات الخلايا الصحية تتوفر آليات لإصلاح الضرر الذي يمكن أن يحدث للدنا. في الخلايا السرطانية ، ومع ذلك ، فإن هذه الآليات أقل كفاءة بكثير وهذا هو السبب في أن الخلايا المريضة حساسة بشكل خاص للضرر الناجم عن عوامل الألكلة. ومع ذلك ، تظهر هذه المركبات سمية معينة أيضًا نحو الخلايا السليمة ، خاصة عند مستوى تلك الأنسجة التي تتميز بتحول الخلايا السريع ، كما يحدث ، على سبيل المثال ، في الأغشية المخاطية في الجهاز الهضمي ، في نخاع العظم أو على الجلد الشعر.

يتكون الحمض النووي من اثنين من الشعيرات انضمت واحدة حول الآخر لتشكيل اللولب المزدوج.

يتكون الحمض النووي من العديد من مونومرات تسمى النيوكليوتيدات. هناك 4 أنواع من النيوكليوتيدات: الأدينين (A) ، الجوانين (G) ، السيتوزين (C) والثايمين (T) ، والتي يتم دمجها مع الأزواج الحصريين AT (adenine-Thymine) و CG (cytosine-guanine) الذي يتم عقده معًا بواسطة روابط هيدروجينية. .

يحمل تسلسل القواعد الموجودة على طول جزيء الحمض النووي المعلومات الوراثية.

عوامل الألكلة تعتمد على الجرعة ، أي أن كمية الخلايا السرطانية التي تموت تتناسب طرديا مع كمية الدواء المستخدمة.

يمكن أن تدار بمفردها أو بالاشتراك مع أدوية أخرى و / أو استراتيجيات علاجية أخرى.

في الآونة الأخيرة ، تم اكتشاف أن ارتفاع الحرارة ، في تركيبة مع العلاج وكيل الألكلة ، قادر على تعزيز آثاره.

تاريخ

قبل استخدامها كعوامل العلاج الكيميائي المضادة للورم ، كانت معروفة وكلاء alkylating باسم " كومبوت كبريت ". الخردل الكبريتية هي غازات متعفنة (أي أنها تسبب بثور على الجلد) كانت تُستخدم كأسلحة كيماوية خلال الحرب العالمية الأولى.

بدأ علماء الصيدلة - لويس غودمان وألفريد جيلمان - بدراسة هذه المركبات في عام 1942 ، بناء على طلب وزارة الدفاع الأمريكية. لاحظت اثنين من علماء الصيدلة أن الخردل الكبريتية كانت متقلبة جدا لاستخدامها في الدراسات المختبرية ، لذلك حلت محل ذرة الكبريت (S) من الخردل الكبريت مع ذرة النيتروجين (N). وبهذه الطريقة ، حصلوا على خردل النيتروجين ، الذي يتميز بتقلب أقل واستقرار أكبر.

كانت الخردل النيتروجينية أول عوامل ألكلة يجب دراستها لاستخدام محتمل في علاج الأورام.

أنواع مركبات الألكلة

يمكن تقسيم عوامل الألكلة المستخدمة في علاج السرطان إلى ثلاث فئات ، حسب طريقة أدائهم لعملهم.

وكلاء alkylating الكلاسيكية

يتم تعريف عوامل الألكلة الكلاسيكية على هذا النحو ، لأنها ، في هيكلها ، تقدم مجموعات ألكلة حقيقية يتم إدخالها داخل الخيط المزدوج من الحمض النووي. ترتبط مجموعة الألكلة بذبابة النيتروجين الموجودة في بنية الجوانين (واحدة من النيوكليوتيدات الأربعة التي تشكل الحمض النووي).

هذه الفئة تشمل:

خردل النيتروجين ، بما في ذلك meclorethamine و melphalan و chlorambucil و estramustine و cyclophosphamide و ifosfamide و uramustine .
Nitrosoureas ، بما في ذلك carmustine ، lomustine و streptozocin .
و alkyl sulfonates ، من بينها نجد busulfan .
Aziridines ، من بينها نجد Tiotepa ( أو Tio-TEPA ) ومشتقاته. عادة ما تعتبر هذه الأدوية من عوامل التقلص الكلاسيكية ، ولكن يمكن اعتبارها في بعض الأحيان كعوامل تقلص غير تقليدية.

المركبات التي تعمل كوكلاء مؤلف

لا تقارن هذه المركبات مجموعة ألكيل حقيقية في الخيط المزدوج للحمض النووي ، ولكنها ترتبط بها بنفس الطريقة التي يرتبط بها عوامل الألكلة التقليدية.

مجمع جهاز البلاتين هو جزء من هذه الفئة. من بين هذه نجد سيسبلاتين ، كاربوبلاتين ، أوكساليلبلاتين و satraplatin .

عوامل الألكلة غير التقليدية

هذه العوامل تقحم مجموعة ألكيل داخل الحلزون المزدوج للحمض النووي ، ولكن - بخلاف عوامل الألكلة التقليدية - تكون المجموعة مرتبطة بذرة أكسجين موجودة في بنية الجوانين. تشمل هذه الفئة بروكاربازين وترايزينات (بما في ذلك ديكاربازين وميتوزولوميدي وتيموزولومايد ).

تطبيقات

وتستخدم على نطاق واسع وكلاء الألكلة في علاج العديد من أنواع السرطان ، بما في ذلك سرطان الدم ، والأورام اللمفاوية ، والسرطانات ، وساركوما. يبدو أن بعض أنواع عوامل الألكلة تكون انتقائية لسرطانات محددة. فيما يلي بعض الأمثلة: