مضادات الفطريات - أو الأدوية المضادة للفطريات - هي أدوية تستخدم لعلاج الالتهابات التي تسببها الفطريات ، بما في ذلك الخمائر والقوالب. تسمى هذه الالتهابات الفطرية .
مقدمة
ومع ذلك ، لا ينطبق هذا الخطاب على الأفراد منقوصي المناعة. في الواقع ، زاد انتشار مرض الإيدز واستخدام العقاقير المثبطة للمناعة القوية في منع الرفض في الزرع وفي العلاج الكيميائي المضادة للسرطان من حدوث العدوى الفطرية المحتملة. لذلك ، نشأت الحاجة إلى تطوير الأدوية المضادة للفطريات فعالة وآمنة على نحو متزايد.
تكمن الصعوبة في تطوير الأدوية المضادة للفطريات في الانتقائية العالية التي يجب أن يكون لها هذا. في الواقع ، الاختلافات بين الخلايا الفطرية وخلايا الثدييات قليلة جدا ، حيث أن كلاهما عبارة عن خلايا حقيقية النواة.
ومع ذلك ، حتى إذا كان الحد الأدنى ، هناك بعض الاختلافات بين هذين النوعين من الخلايا:
- وجود جدار الخلية في الخلايا الفطرية ، ولكن ليس في الخلايا الثديية ؛
- تكوين أغشية الخلايا. على وجه الخصوص ، أغشية الخلايا الفطرية تختلف عن تلك الثدييات لالاستيرولات الموجودة فيها. Sterols هي مكونات لا غنى عنها من غشاء الخلية. ergosterol موجود في الخلايا الفطرية ، في حين أن الكوليسترول موجود في خلايا الثدييات.
لذلك ، من الواضح لماذا جدار الخلية و ergosterol هما من الأهداف الرئيسية للعلاج المضاد للفطريات.
فئات من الأدوية المضادة للفطريات
باختصار ، أهداف العلاج المضاد للفيروسات التي هي انتقائية فقط للخلايا الفطرية هي أساسا اثنين: جدار الخلية الفطرية و ergosterol الواردة في غشاء الخلية.
ولذلك ، فإن معظم الأدوية المضادة للفطريات تعمل عن طريق تدمير أو التداخل مع تركيب هذين العنصرين الأساسيين للخلايا الفطرية.
أدناه سنوضح باختصار فئات الأدوية المضادة للفطريات الموجودة حاليا في السوق.
Antimycotics التي تغير غشاء الخلية
من وجهة نظر كيميائية ، هذه الأدوية المضادة للفطريات عبارة عن polyenes ، وهي عبارة عن هيدروكربونات أليفاتية تحتوي على العديد من الروابط المزدوجة الكربونية - الكربون داخل هيكلها الكيميائي.
هذه polyenes لديها تقارب عالية لأغشية الخلايا التي تحتوي على ستيرول. وبشكل أكثر تحديدًا ، تحتوي polyenes على تقارب كبير للأغشية التي تحتوي على ergosterol (مثل الفطريات).
هذه الأدوية قادرة على دخول غشاء الخلية وزيادة نفاذه. تؤدي هذه الزيادة إلى فقدان الخلايا المكونات الأساسية (مثل الأيونات والجزيئات العضوية الصغيرة) ، وبالتالي - الموت.
Nistatin ، الأمفوتريسين B و natamycin تنتمي إلى هذه الفئة من الأدوية.
مثبطات التخليق الحيوي إرغوستيرول
هذه الأدوية تعمل عن طريق تثبيط واحد من الإنزيمات الرئيسية لتخليق إرغوستيرول ، 14α- demethylase.
مع تثبيط هذا الانزيم هناك تراكم السلائف إرغوستيرول. هذا التراكم يولد تغييرات في نفاذية غشاء الخلية ويسبب تغيرات في عمل البروتينات الغشائية ، وبالتالي إدانة الخلية الفطرية إلى موت معين.
العقاقير التي تنتمي إلى هذه الفئة عديدة ؛ وتشمل هذه الكيتوكونازول ، إيتراكونازول ، تيركونازول ، فلوكونازول ، voriconazole و posaconazole .
مثبطات السكايلين إيبوكسيديز
السكوالين إيبوكسيديز هو إنزيم تشارك في عملية التوليف إرغوستيرول.
على وجه الخصوص ، يحول هذا الإنزيم السكوالين (مقدمة من ergosterol) إلى إبوكسيدي السكوالين (آخر سلف إرجوستيرول) والتي - بعد تفاعلات إنزيمية أخرى - يتم تحويلها إلى إرغوستيرول.
يسبب تثبيط السكايلين إيبوكسيداز:
- انخفاض في المحتوى الكلي من إرغوستيرول داخل غشاء الخلية الفطرية ، وهذا يسبب تغيرات في نفاذية الغشاء وعطل بروتينات الغشاء التي تشارك في نقل المغذيات وتنظيم درجة الحموضة الخلية ؛
- تراكم السكوالين داخل الخلية الفطرية - عندما يصل إلى كميات كبيرة جدا - يصبح ساما للخلية نفسها.
كل هذا يؤدي إلى موت الخلية الفطرية.
تنتمي كل من نافيفين وتيربينافين وتولناتافت وأمرولفين إلى هذه الفئة من مضادات القلب .
مثبطات التخليق الحيوي لجدار الخلية
هذه العوامل المضادة للفطريات تمنع واحدة من الإنزيمات المتضمنة في تخليق جدار الخلية الفطرية ، سينسيز β-1،3-غلوكان. هذا الإنزيم مسؤول عن تخليق β-glucan ، وهو عنصر أساسي في جدار الخلية. انخفاض في كمية β-glucan داخل الجدار يؤدي إلى إضعاف ليتسبب في تحلل الخلية الفطرية.
ينتمي Caspofungin و anidulafungin و micafungin إلى هذه الفئة من الأدوية.
الأدوية المضادة للفطريات التي تعمل مع الآليات الأخرى
هناك أيضا الأدوية المضادة للفطريات التي لا تتداخل مع تركيب جدار الخلية أو ستيرول الغشاء ، ولكنها تعمل مع آليات مختلفة.
من بين هذه الأدوية ، نجد:
- Flucitosin : وهو مضاد للفطريات قوي ليس له نشاط سام للخلايا (سام للخلية) بحد ذاته. فالفلوسيتوسين ، في الواقع ، هو مادة أولية يتم إدخالها في الخلايا الفطرية ، ثم يتم استقلابها إلى 5-فلورويوراسيل (عامل سامة للخلايا) والتي - نتيجة لعملية الأيض الأخرى - يتم تحويلها إلى 5 فلوروديوكسي يوريدين ، وهو مستقلب قادر على التدخل في تخليق البروتين. كما يستخدم 5-fluorouracil على هذا النحو في العلاج الكيميائي antitumor.
- Griseofulvin : هذا الدواء هو مضاد حيوي مضاد للفطريات مشتق من سلالة معينة من جنس Penicillium . يستخدم Griseofulvin أساسا في علاج داء فطري سطحي. مرة واحدة تدار عن طريق الفم ، griseofulvin قادرة على الاندماج في الكيراتين ومنع نمو الفطريات. علاوة على ذلك ، يبدو أن هذا الدواء يمكن أن يتداخل مع تخليق الحمض النووي الفطرية.
- Ciclopirox : يستخدم هذا الدواء أساسا في علاج الالتهابات الفطرية السطحية. يحتوي Cyclopyrus على آلية خاصة جدًا للعمل ، أي أنه قادر على مخلّب (أي ربط الكاتيونات متعددة التكافؤ - على سبيل المثال ، Fe3 + - من خلال ما يسمى بسندات "التنسيق" أو "التنسيق"). تثبيط الإنزيمات التي تعتمد على المعادن الموجودة داخل الخلية الفطرية.
- حمض الأندولينيك : يستخدم مضاد الفطريات هذا أساسًا في العدوى التي تسببها الفطور الجلدية (الفطريات المسؤولة عن التهابات الجلد والأظافر والشعر). ومع ذلك ، فإن حمض undecylenic غير قادر على قتل الخلية الفطرية ، ولكن لديه عمل fungistatic (أي يمنع التكاثر الفطري) ويؤدي تفاعله بطريقة غير محددة مع مكونات الغشاء الخلوي.
