مثبطات secret-secretases
كما هو موضح أعلاه (انظر المقالة السابقة) ، فإن التحلل البروتيني للبروتين Aβ السلائف (APP) يتوسطه β-secretase المتضمن في الممر الأول للمسار amyloidogenic (في وقت لاحق رأينا γ-secretas intervene). وهكذا ، يمثل β-secretase أيضا هدفا علاجيا محتملا. حالياً ، هناك دواءان يستخدمان لعلاج داء السكري من النوع الثاني ، راغليتازون وبيوجليتازون ، ويجري دراستها لمرض الزهايمر الخفيف إلى المعتدل ، على الرغم من أن التجارب السريرية لم تظهر بعد آثار مفيدة. على وجه التحديد ، الروزيجليتازون المعروف أكثر بالاسم التجاري لـ Avandia ® ، هو عامل سكر الدم عن طريق الفم الذي يحفز مستقبل PPAR-((peroxisomeproliferated activivated receceptor-γ). في مرض الزهايمر ، يمكن ل Avandia تعزيز انخفاض في مستويات Aβ42 (واحدة من الأجزاء التي تشكلت عن طريق البروتيوليتية من APP التي تمت مناقشتها في الفصل حول التسبب في مرض الزهايمر). في دراسة صغيرة أجريت على الأفراد المصابين بمرض الزهايمر الخفيف ، أظهر المرضى الذين تناولوا أفانديا مستويات أعلى من الأداء المعرفي من المجموعة الثانية بعد 4 إلى 6 أشهر من العلاج. من المهم أن نتذكر أن داء السكري من النوع 2 ، واستقلاب الأنسولين ومرض الزهايمر ترتبط بطرق مختلفة. في الواقع ، أظهرت الدراسات الوبائية أن هناك خطرًا متزايدًا للإصابة بمرض الزهايمر لدى المصابين بالنوع الثاني من داء السكري ، وقد أظهرت دراسة سريرية للأفراد المصابين بمرض الزهايمر ، من خلال تحليل آثارها السلبية ، أن هو جيد التحمل rosiglitazone ، في الواقع لم يكن تواتر الآثار السلبية في مجموعات العلاج مختلفة عن تلك التي لوحظت في مجموعات الدواء الوهمي. من بين الآثار الجانبية البارزة المرتبطة باستخدام rosiglitazone ، تم الإبلاغ عن وذمة. أما روزيغليتازون ، فهو عقار يخضع للتحقيق بسبب آثاره الجانبية على الجهاز القلبي الوعائي. لهذا السبب ، وبعد مراجعة من قبل EMA (وكالة الأدوية الأوروبية) ، أمرت AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية) بحظر بيع جميع المنتجات الطبية التي تحتوي على rosiglitazone في إيطاليا. في الولايات المتحدة ، ومع ذلك ، فإنه لا يزال في السوق ولكن يخضع لقيود كبيرة. يتم اختبار منبهات أخرى لـ PPAR-، ، بيوجليتازون ، معروفة أكثر باسمها التجاري Actos ® ، كدواء محتمل في مرض الزهايمر. مقارنة مع وروزيغليتازون ، بيوجليتازون له آثار سلبية أقل على نظام القلب والأوعية الدموية. ومع ذلك ، يبدو أن هذا الدواء مرتبط بسرطان المثانة ، ولهذا السبب تم سحبه في بعض البلدان بما في ذلك فرنسا ، بينما في بلدان أخرى ، يخضع استخدامه لقيود التقادم والتوظيف.
منبهات ألفا-سيرازاز
قبل وصف أي دواء يعمل كمحفز α-secretase ، تجدر الإشارة إلى أن alpha-secretase هو جزء من مسار التمثيل الغذائي البديل من APP (بروتين اميلويد Prourin) ، والمعروفة باسم مسار amyloidogenic. وبهذه الطريقة ، يتم تحطيم الـ APP بواسطة alpha-secretase والذي يؤدي لاحقًا إلى تكوين جزء N-terminal قابل للذوبان وقطعة طرفية C transembrane. في وقت لاحق ، يتم تدهور الأخير بواسطة γ-secretase إلى شظيتين أخرى غير سامة.
وقد تبين أن اثنين من البروتينات ، ADAM 10 و ADAM 17 ، تنتمي إلى عائلة metalloproteinase و disintegrin ، هي المسؤولة عن نشاط α - secretase. لذلك ، فإن تحفيز α-secretase والترويج اللاحق للمسار غير amyloidogenic للـ APP ، يمثل إستراتيجية علاجية محتملة أخرى تعتمد ، حاليًا ، على استخدام منبهات مستقبلات المسكارينية M1 ، التي سبق وصفها. وقد ثبت أن Etazolate هو دواء قادر على تحفيز α-secretase. يعمل كمُحَكِّل لمستقبِل حامض الأمينوبوترام (GABA).
من المعروف أنه مع تطور مرض ألزهايمر ، فإن الخثرة البروتينية التي تحدث بواسطة ألفا إيكراز في مستوى بروتين المادة الأميلويد (APP) ، تقل إلى حد كبير ، مع ما يترتب على ذلك من زيادة في الأضرار المعرفية. يحدث هذا الانقسام من APP داخل جزء Aβ ، وبالتالي منع تشكيل شظايا amyloidogenic ، ويؤدي بدلا من ذلك إلى تشكيل sAPPα ، وهي جزء قابل للذوبان الذي هو عصبي والمنافسة المعرفية. وقد لوحظ في بعض الدراسات أن التركيزات المنخفضة من إيزازولات تحفز تكوين الـ sAPPα في الخلايا العصبية للنماذج الحيوانية ، مما يدل على أن عقار etazolates هو أيضا عقار عصبي.
مضادات الالتهاب
مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (غير الستيرويدية المضادة للالتهابات). وقد ثبت أن مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية لها نشاط مثبط محتمل ضد إنتاج شظايا Aβ السامة ، ولكن يمكنها أيضًا مقاومة العمليات الالتهابية المتأصلة في مرض الزهايمر ، مثل تنشيط المكمل ، والتعبير الكيميائي ، وإنتاج السيتوكين. من أكسيد النيتريك. لذلك يمكن لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية أيضًا إجراء إجراء وقائي تجاه مرض الزهايمر ، إما عن طريق تقليل إنتاج الجزء Aβ42 (السامة) ، أو عن طريق تثبيط الآليات المؤيدة للالتهابات ، والتي تتضمن أيضًا تنشيط الخلايا النجمية والخلايا الدبقية المكروية. لوحظ في بعض الدراسات القائمة على الملاحظة أن الأفراد الذين يتناولون مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية يقل لديهم خطر الإصابة بمرض ألزهايمر ، على الرغم من أن ذلك مرتبط بمدة العلاج ، والنظر في الوقت الذي يتم فيه أخذ الحياة. بين مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية التي تم تحليلها في الوقاية الأولية من مرض الزهايمر ، وذكر naproxen و celecoxib . ومع ذلك ، فإن هذين العقارين لم يؤد إلى تحسينات معرفية لدى المرضى الأكبر سنا. وعلاوة على ذلك ، فقد تبين أيضا أن استخدام celecoxib زاد من مخاطر أمراض القلب والأوعية الدموية ، لذلك توقف استخدامه في المراحل المبكرة. كما تم اختبار الإيبوبروفين للوقاية من مرض الزهايمر ، ولكن استخدامه لم يظهر تحسنا كبيرا في الأداء المعرفي.
المركبات التي تعمل على بروتين تاو
بروتين تاو هو المسؤول عن تشكيل التشابكات العصبية الليفية ، والتي هي خصائص مرضية ، جنبا إلى جنب مع تراكم لويحات am-amyloid ، من مرض الزهايمر. في ظل الظروف العادية ، تاو هو جزء من الهيكل الخلوي العصبي. يفضل الفسفرة غير الطبيعية والمفرطة لهذا البروتين تجميعها في خيوط حلزونية مزدوجة متزاوجة ، والتي تتراكم على مستوى الخلايا تشكيل تشابكات عصبية عضلية. هذا الأخير يعزز تنكس الهيكل الخلوي والموت العصبوني. حاليا المركبات المحتملة التي تعمل ضد تراكم البروتين تافو فسفوريلاتيد ، وتشمل مثبطات كيناز التي تعزز الفسفرة. وتشمل هذه الكينازات GSK-3 (klyase-3 glycogensynthase) و CDK-5 (الكيناز المعتمد على cycase-5). ومع ذلك ، حتى الآن ، تم اختبار عدد قليل من المواد التي تنتمي إلى هذه الفئة من المركبات على البشر. بين الجزيئات قادرة على تثبيط GSK-3 ، هناك على سبيل المثال هيدروكلوريد الليثيوم ، وتستخدم لبعض الاضطرابات العقلية. وفيما يتعلق بمرض الزهايمر ، فقد لوحظ أن إعطاء الليثيوم المزمنة يؤدي إلى انخفاض في فرط فسفرة البروتين tau وأيضا يؤدي إلى تحسن في الأداء المعرفي.
أيضا حمض فالبرويك ، دواء آخر ، كان قادرا على تثبيط GSK-3. عموما ، يستخدم حمض الفالبوريك في علاج الصرع ، ولكن في الآونة الأخيرة اقترحت مجموعة من العلماء البريطانيين أن هذا المركب قادر على عكس المراحل الأولى من مرض الزهايمر. بعد سلسلة من التجارب التي أجريت على النماذج الحيوانية ، والتي أظهرت أن إدارة حمض فالبرويك تحسنت الذاكرة وأدت إلى انخفاض في تكوين اللويحات ، جرب المجتمع العلمي أيضا الأفراد المصابين بمرض الزهايمر.
هناك مركب آخر مثير للاهتمام يبدو أنه أزرق ميثيلين ، وهو مركب معروف جداً في الممارسة المختبرية ، حيث يستخدم عادةً كصبغة خليوية ونسيج. في الممارسة الطبية ، ومع ذلك ، يرتبط استخدامه للقرح والتهاب المثانة ، بينما في المطبخ يستخدم كصبغة. وقد لوحظ أن تناول الفم عن طريق الأزرق المثيلين ، المعروف تحت الاسم التجاري لـ Rember ® ، أبطأ من تفاقم الذاكرة لدى الأفراد المصابين بمرض الزهايمر.
لذا ، يبدو أن للميثيلين الأزرق خصائص مضادة لتاو ، مما يمنع تشكيل التشابكات العصبية الليفية بسبب الفسفرة غير الطبيعية لبروتين تاو ، وعندما يعطى للأفراد المصابين بمرض الزهايمر ، فإنه يحرض على استقرار تنكس الخلايا العصبية.
