عام؟
في عام 1999 تم اكتشاف أن اللقاح كان قادراً على أن يؤدي إلى انخفاض في تراكم اميلويد في الفئران المعدلة وراثيا التي طورت فائض من السلائف لهذا البروتين ، APP ، التي نوقشت في الفصول السابقة.
حتى الآن ، يظل تحديد نوع من الأجسام المضادة القادرة على القضاء على تراكمات الأميلويد التي تميز مرض الزهايمر ، ولكن مع القليل من الآثار الجانبية ، هو الهدف الذي يجب متابعته.
بقدر ما يتعلق الأمر الجانب العلاجي ، يتم التمييز بين العلاج المناعي الإيجابي والسلبي.
- ينطوي العلاج المناعي النشط على تحفيز الجهاز المناعي من أجل الحصول على استجابة الجسم المضاد الموجهة ضد بروتين Aβ. وبعبارة أخرى ، فهو لقاح لمرض الزهايمر.
- يتكون العلاج المناعي السلبي ، كما ذكر أعلاه ، من إدخال أضداد الأميلويد التي تم إنشاؤها بالفعل ، والتي تم تصميمها لمنع تشكيل لويحات Aβ أو زيادة التخلص منها.
العلاج المناعي النشط في النماذج الحيوانية
وقد تبين أن علاج النماذج الحيوانية المعدلة وراثيا overexpressing شكل متحور من البروتين APP البشري ، من خلال استخدام لقاح ضد البروتين Aβ ، أدى إلى حجب تراكم أميلويد في أدمغة هذه الحيوانات. بعد هذه البيانات ، بدأ المجتمع العلمي لعلاج الفئران التي عبث بشكل مفرط APP في عمر أكبر ، عندما بدأت أولى الودائع اميلويد أن تكون موجودة.
تم الكشف عن فعالية اللقاح ليس فقط في النماذج الحيوانية من الفئران المعدلة وراثيا ، التي تستخدمها مجموعات بحثية مختلفة ، ولكن أيضا في الأنواع الحيوانية الأخرى. في الواقع ، العديد من الثدييات تتطور إلى فقدان الذاكرة مع تقدمنا في العمر. علاوة على ذلك ، لوحظ أن هذه الخسارة في الذاكرة لا ترتبط برواسب بروتين اميلويد. ولذلك فإن تطوير استراتيجية لقاح جديد في مرض الزهايمر يمثل مجالًا واسعًا ومتطورًا باستمرار في مجال البحث. ومع ذلك ، لا يزال النهج المتبع في معظم الحالات يستهدف تنشيط الخلايا البائية (من خلال التمنيع الفعال) ومن ثم إنتاج أجسام مضادة محددة (باستخدام التمنيع السلبي).
وبالنظر إلى الاستجابة الإيجابية للتجربة الحيوانية ، فإن تجربة اللقاحات في مرضى الزهايمر قد بدأت أيضًا. تم استخدام اللقاح ، والمعروف باسم AN1792 ، في عينة من 60 مريضا عولجوا بجرعة واحدة أو أكثر من اللقاح. كانت الملاحظة الأولى هي اكتشاف استجابة الجسم المضاد المتغيرة ، حيث لم يطور بعض هؤلاء المرضى نتائج ملموسة ضد المستضد. لهذا السبب ، في منتصف التجربة السريرية ، تم التحقق من إضافة مادة مساعدة ، QS-21 ، من أجل زيادة الاستجابة لللقاح. من المهم أن نتذكر أنه في المرحلة الأولى من التطور السريري ، لم يتم العثور على أي آثار ضارة. لسوء الحظ ، خلال المرحلة الثانية من التجارب السريرية ، بعد تطور اعتلال دماغ عظام الذكور (تفاعل التهابي من الجهاز العصبي المركزي إلى اللقاح) في مجموعة من المرضى ، تمت مقاطعة التجربة.
على الرغم من توقف اختبار حالات التهاب الدماغ خلال المرحلة الثانية من التجارب السريرية ، واصل الباحثون مراقبة المرضى ، وقياس استجابة أجسامهم. ثم أجروا اختبارات لتقييم الوظيفة الإدراكية وأظهروا أنه في السنة التي أعقبت تطور استجابة الجسم المضاد للقاح ، أظهر المرضى انخفاضًا معقدًا في الإدراك من المرضى الذين لم تكن هناك كمية قابلة للكشف من الأجسام المضادة. علاوة على ذلك ، أظهر بعض هؤلاء المرضى ، بعد المعالجة الأولية التي تم تعليقها بعد ذلك ، ثباتًا معينًا في السنوات التالية ، مما يدل على أن النهج المناعي يمكن أن يكون مفيدًا ، على الرغم من ردود الفعل السلبية الواضحة.
العلاج المناعي السلبي
يتم إعطاء أهمية العلاج المناعي السلبي من خلال حقيقة أن الإدارة السلبية للأجسام المضادة سابقة التشكيل يمكن أن تعالج استجابة الخلايا الليمفاوية التائية للتطعيم الفعال (مسؤولة عن الآثار السلبية للقاح) ، مع الحفاظ على الأنشطة البيولوجية الهامة المرتبطة بفعالية اميلويد.
نظرًا لاستجابة اللقاح المنخفضة التي تمت ملاحظتها في الدراسات السريرية المختلفة التي أجريت ، وبسبب ظهور العديد من الآثار الجانبية المعتمدة على T ، بدأ العديد من العلماء في تقييم علاجات مناعية سلبية مع الأجسام المضادة أحادية النسيلة المضادة للأميلويد.
أظهرت الدراسات المبكرة على النماذج الحيوانية لمرض الزهايمر من قبل شركة الأدوية إيلان أنه بعد إعطاء الأضداد المضادة للأميلويد داخل الجمجمة ، والتغيرات في تراكم اميلويد وتفعيل الخلايا الدبقية المكروية (الخلايا التي تشكل ، جنبا إلى جنب مع الخلايا العصبية ، الجهاز العصبي) ، في أوقات سريعة جدا. على سبيل المثال ، لوحظ أنه في أسبوع واحد ، حيث كانت تدار الأجسام المضادة ، كانت هناك مناطق الدماغ التي "تم تنظيفها" عن طريق تراكم الأميلويد والأجسام المضادة المجانية.
في وقت لاحق ، وقعت فعالية العلاج المناعي السلبي في الحيوانات مع رواسب اميلويد ، والتي تم تنفيذ الإدارة الجهازية من الأجسام المضادة بها. كانت تدار هذه الحيوانات بشكل منتظم في عمر 18-22 شهرا ، والتي تتوافق مع سن 65-75 سنة في البشر. لوحظ حدوث انخفاض في اللويحات الصغيرة بنسبة 90٪ مقارنة بالحيوانات الضابطة التي كانت تدار عليها الأجسام المضادة.
ومع ذلك ، أوضح الحساب الأول لهذا التجريب أن العلاج المناعي السلبي يمكن أن يثير ذكريات دقيقة في الحيوانات التي تحتوي على رواسب أميلويد أكثر تقدمًا. ومع ذلك ، حتى الحيوانات التي شهدت هذا التأثير المعاكس أظهرت لاحقا فوائد من حيث استعادة الذاكرة.
للتغلب على التأثير الضار للذكريات الصغيرة ، تم تعديل الأجسام المضادة بتقنيات التحلل اللاإرادي المناسبة. يوجد حاليا نسخة متوافقة مع البشر من هذه الأجسام المضادة في المرحلة الثانية من التطور السريري (ponezumab).
من الواضح أن المشاكل المرتبطة بالتحصين النشط دفعت العديد من شركات الأدوية إلى توجيه دراساتها السريرية باستخدام الأجسام المضادة أحادية النسيلة ضد بروتين am-amyloid. من بين هذه الأجسام المضادة ، حتى الآن ، الأكثر تقدما هو بابينيوزيماب.
